Demensstudier kaster lys på omdiskuteret lægemiddel

EAN: Flere studier på EAN 2026 forsøger at vise, hvad Leqembi (lecanemab) betyder efter flere års behandling og i almindelig klinisk praksis. Resultaterne er dog stadig begrænsede og efterlader fortsat afgørende spørgsmål om langtidseffekt og patientsikkerhed, siger professor Kristian Steen Frederiksen.

Lecanemab har allerede vist, at lægemidlet kan bremse forværringen hos patienter med tidlig Alzheimers sygdom. Men det randomiserede studie, som førte til godkendelsen, fulgte kun patienterne i 18 måneder.

Derfor står de afgørende spørgsmål fortsat åbne: Holder effekten gennem flere års behandling? Kan den genfindes uden for et kontrolleret lægemiddelforsøg? Og betyder behandlingen reelt, at patienterne kan bevare deres funktionsevne og blive længere i et tidligt sygdomsstadium?

På den europæiske neurologikongres EAN 2026 blev der præsenteret to studier, som forsøger at nærme sig svarene. Det ene beskriver erfaringer med lecanemab fra 15 amerikanske behandlingssteder. Det andet følger patienter fra det oprindelige Clarity AD-studie i op til fire år.

Studierne peger umiddelbart i samme retning. I det amerikanske studie blev 86 procent af patienterne vurderet som stabile eller forbedrede efter godt et års observation. I langtidsopfølgningen havde patienter behandlet med lecanemab en lavere risiko for at udvikle et mere fremskredent sygdomsstadium end patienter fra historiske kontrolgrupper.

Men jo længere forskerne bevæger sig væk fra det oprindelige randomiserede studie, desto vanskeligere bliver det at afgøre, hvor meget af patienternes udvikling der skyldes behandlingen.

Det er et centralt forbehold for Kristian Steen Frederiksen, overlæge og professor ved Hukommelsesklinikken og Nationalt Videnscenter for Demens på Rigshospitalet.

Hans kritik af de nye studier er ikke udtryk for, at han afviser lecanemab som behandling. Efter Medicinrådets beslutning om ikke at anbefale lægemidlet sagde han tidligere til Neurologisk Tidsskrift:

”Afgørelsen betyder, at vi ikke kan tilbyde en behandling til patienter med tidlig Alzheimers sygdom, hvor vi ikke har en medicinsk behandling overhovedet.”

Det uløste spørgsmål er dog nu, hvor stor og varig effekten er, når behandlingen gives gennem flere år og anvendes i en bredere klinisk population.

”Der er i hvert fald brug for flere studier end dem, vi har nu,” siger Kristian Steen Frederiksen.

De første erfaringer fra amerikanske klinikker

Det amerikanske LEADER-studie (abstract #LB_08) blev præsenteret under en late breaking-session. Studiet omfattede 256 patienter, som var blevet behandlet med lecanemab på 15 forskellige behandlingssteder i USA.

Patienterne havde fået lecanemab intravenøst hver anden uge og skulle have modtaget mindst syv behandlinger for at indgå i undersøgelsen. Hver læge skulle udvælge op til 20 tilfældige patienter fra sin klinik og vurdere deres udvikling under behandlingen.

Lægerne vurderede blandt andet, om patienterne var blevet forbedret, var stabile eller havde udviklet sig til et mere fremskredent stadium af Alzheimers sygdom. En forbedring kunne eksempelvis være, at en patient gik fra at blive vurderet som havende mild Alzheimers demens til let kognitiv svækkelse (MCI).

Efter en gennemsnitlig observationsperiode på 458 dage blev 86 procent af patienterne vurderet som stabile eller forbedrede.

Resultatet kan umiddelbart virke opmuntrende. Men studiet har ingen ubehandlet kontrolgruppe, og det kan derfor ikke vise, hvordan patienterne ville have udviklet sig uden lecanemab.

Alzheimers sygdom udvikler sig heller ikke nødvendigvis jævnt. En patient kan fremstå stabil over en periode, uden at det kan tilskrives en behandling, ligesom kognition og funktionsevne kan påvirkes af andre sygdomme, medicin, sociale forhold og variationer i den kliniske vurdering.

Samtidig var det de behandlende læger, der både udvalgte patienterne og vurderede deres udvikling. Der blev ikke anvendt en ensartet, centralt bedømt klinisk skala som det primære mål for effekten.

”Det er en meget subjektiv måde at vurdere på. Der kan være introduceret en bias, fordi lægerne selv skulle udvælge deres patienter. Desuden kan lægens egen vurdering af behandlingsfremskridt være påvirket af rigtig mange ting, som ikke har noget med behandlingen med lecanemab at gøre,” siger Kristian Steen Frederiksen.

Kravet om mindst syv behandlinger betyder desuden, at patienter, som ophørte før den syvende infusion, ikke kunne indgå. Det kan blandt andet være patienter, som stoppede tidligt på grund af bivirkninger, praktiske problemer eller hurtig sygdomsprogression.

Tallet på 86 procent kan derfor ikke fortolkes som et mål for lecanemabs behandlingseffekt. Det beskriver udviklingen i en udvalgt gruppe patienter, som havde påbegyndt behandlingen og modtaget mindst syv infusioner.

Studiet kan til gengæld give et tidligt øjebliksbillede af, hvordan lecanemab anvendes på amerikanske klinikker, og hvordan de behandlende læger oplever patienternes udvikling. Det kan også pege på spørgsmål, som senere og mere systematiske registerstudier bør undersøge.

Kendt bivirkning hos godt syv procent

LEADER-studiet indeholdt også oplysninger om ARIA, som er en kendt risiko ved behandling med antistoffer rettet mod amyloid.

ARIA er en fællesbetegnelse for forandringer, som kan ses på MR-skanninger under behandlingen. ARIA-E dækker over væskeophobning eller ødem i hjernen, mens ARIA-H omfatter mikroblødninger og overfladiske aflejringer af hæmosiderin.

ARIA-E blev registreret hos 7,4 procent af patienterne i LEADER-studiet.

Opgørelsen giver et tidligt signal om sikkerheden ved behandlingen i klinisk praksis, men tallet kan ikke uden videre sammenlignes med resultaterne fra det randomiserede Clarity AD-studie. Det kræver blandt andet oplysninger om patienternes risikoprofil, APOE-genotype, antitrombotiske behandling, MR-kontroller og eventuelle behandlingsophør.

Også her har kravet om mindst syv infusioner betydning. Hvis patienter med tidligt behandlingsophør ikke indgår, kan studiet undervurdere problemer, der optræder i begyndelsen af behandlingsforløbet.

Fire års behandling

Det andet studie, der blev præsenteret på EAN2026, var den åbne forlængelse af Clarity AD-studiet (abstract #EPO-0005).

Det oprindelige Clarity AD-studie fulgte patienter med tidlig Alzheimers sygdom i 18 måneder. Patienterne blev ved lodtrækning fordelt til behandling med lecanemab eller placebo. Studiet lå efterfølgende til grund for godkendelsen af lecanemab i USA og EU.

Efter den randomiserede del kunne patienterne fortsætte i et åbent forlængelsesstudie, hvor alle fik mulighed for at modtage aktiv behandling. De nye resultater omfatter op til 48 måneders opfølgning.

Langtidsdata er afgørende ved en sygdom, som udvikler sig over mange år. En forskel mellem lecanemab og placebo efter 18 måneder fortæller ikke nødvendigvis, hvordan behandlingsgevinsten udvikler sig på længere sigt.

Forskellen kan vokse, hvis patienterne fortsat taber funktion langsommere under behandlingen. Men den kan også forblive konstant eller blive mindre. Det har stor betydning for, hvordan en relativt beskeden forskel efter 18 måneder skal vurderes klinisk.

I forlængelsesstudiet havde patienterne behandlet med lecanemab efter 48 måneder en henholdsvis 55 og 62 procent lavere risiko for at progrediere til næste sygdomsstadium sammenlignet med to historiske kontrolgrupper.

Overgang mellem sygdomsstadier er et mere umiddelbart klinisk forståeligt mål end en gennemsnitlig forskel på en kognitiv skala. For patienter og pårørende kan det være afgørende, om overgangen fra MCI til demens eller fra mild til moderat demens kan udsættes.

De relative risikoreduktioner fortæller imidlertid ikke i sig selv, hvor længe overgangen udsættes for den enkelte patient. Og efter den randomiserede del af Clarity AD var der ikke længere en samtidig placebogruppe at sammenligne med.

”Clarity AD-forlængelsesstudiet giver os absolut en bedre vurdering af lecanemab end LEADER-studiet, men der er også nogle forbehold at tage i forbindelse med dette studie. Det største forbehold er, at der ikke er nogen kontrolgruppe, og så kan man kun sammenligne med historiske kontroller,” siger Kristian Steen Frederiksen.

Historiske patienter kan være anderledes

Historiske kontrolgrupper består af patienter, som er blevet fulgt i andre studier og på andre tidspunkter. De kan derfor afvige fra patienterne i forlængelsesstudiet på måder, som påvirker sygdomsudviklingen.

Der kan være forskelle i alder, sygdomsstadium, øvrige sygdomme, diagnostiske kriterier og brugen af anden medicin. Patienterne kan også være undersøgt med forskellige intervaller og vurderet efter andre procedurer.

Patienterne i forlængelsesstudiet udgør samtidig en selekteret gruppe. For at nå frem til langtidsopfølgningen skulle de først deltage i det oprindelige studie og derefter fortsætte i forlængelsen. Patienter, som var døde, havde oplevet alvorlige bivirkninger, var blevet for syge eller ikke ønskede at fortsætte, kan derfor være underrepræsenterede.

Valget af historisk kontrolgruppe får dermed stor betydning for den beregnede effekt.

”Man kan også se, at estimaterne af effekten af lecanemab varierer ret meget afhængig af hvilken gruppe af historiske kontroller, man bruger. Det tyder på, at estimatet af effekten er usikkert.”

Resultaterne er forenelige med, at lecanemabs effekt fortsætter ud over de første 18 måneder. Men studiet kan ikke med samme sikkerhed som et randomiseret forsøg fastslå, hvor meget behandlingen reducerer risikoen for progression efter fire år.

Registerstudier skal levere de næste svar

De to studier illustrerer et grundlæggende dilemma ved dokumentationen af de nye sygdomsmodificerende behandlinger mod Alzheimers sygdom.

Randomiserede studier giver det sikreste estimat af, om en behandling virker, men omfatter ofte en nøje udvalgt patientgruppe og har en begrænset opfølgningsperiode. Studier fra klinisk praksis kan følge bredere patientgrupper i længere tid, men har større risiko for selektionsbias og mangler ofte en sammenlignelig kontrolgruppe.

Hvis registerstudier skal give mere sikre svar, er det derfor ikke tilstrækkeligt blot at registrere, hvor mange patienter der er stabile eller forværres.

Studierne skal så vidt muligt anvende faste og ensartede mål for kognition, funktionsevne og sygdomsstadium. De skal også registrere, hvilke patienter der bliver vurderet til behandling, hvem der starter, hvem der ophører, og hvorfor behandlingen bliver afbrudt.

Derudover bliver det væsentligt at undersøge, hvordan effekten og risikoen for ARIA varierer med blandt andet alder, APOE-genotype, sygdomsstadium, øvrige sygdomme og samtidig behandling. Ideelt skal de behandlede patienter sammenlignes med patienter med tilsvarende sygdom, som ikke får lecanemab.

De første data er allerede kommet fra ALZ-NET-registeret i USA. Der ventes også erfaringer fra blandt andet Kina, Japan og Sydkorea, hvor lecanemab har været anvendt i klinisk praksis i længere tid.

Professor: Nye data ændrer næppe den danske afgørelse

Medicinrådet afviste i december 2025 at anbefale lecanemab som standardbehandling i Danmark. Rådet vurderede, at effekten var for lille, og at omkostningerne var for høje i forhold til behandlingens dokumenterede gevinst.

En revurdering vil kræve en ny ansøgning fra Eisai, som står bag lægemidlet. BioArctic, der samarbejder med Eisai om lecanemab i Norden, har tidligere oplyst til Neurologisk Tidsskrift, at selskaberne planlægger at genansøge. Det er ikke oplyst, hvornår det vil ske.

Resultaterne fra EAN2026 ændrer næppe i sig selv Medicinrådets vurdering. LEADER-studiet kan ikke dokumentere en kausal behandlingseffekt, mens den åbne forlængelse af Clarity AD mangler en samtidig randomiseret kontrolgruppe.

Studierne skærper til gengæld spørgsmålet om, hvilken dokumentation der vil være nødvendig, før langtidsdata og erfaringer fra klinisk praksis kan ændre vurderingen af lecanemab.

”Jeg ved ikke, hvad der skal til for, at Medicinrådet vil anbefale lecanemab. Men der er i hvert fald brug for mere end de studier, vi har nu. Der mangler store registerstudier, hvis vi skal blive klogere på effekten af lecanemab. Der er allerede kommet de første data fra ALZ-NET registeret i USA. Men fra Kina, Japan og Sydkorea vil der også komme real world-studier, fordi lecanemab der har været på markedet i et stykke tid,” siger Kristian Steen Frederiksen og tilføjer:

”Med de studier, vi kender i dag, er det sikkert at sige, at lecanemab forhaler udviklingen af demens i fem til seks måneder, hvis man får behandlingen i 18 måneder. Effekten af videre behandling derudover er usikker. Samtidig ser det ud til, at patienter med milde symptomer på demens (MCI) har den største effekt, men det mangler vi stadig mere viden om.”

Kristian Steen Frederiksen ønsker at oplyse, at han samarbejder med medicinalfirmaerne Eisai og BioArctic. Han har ikke selv modtaget honorarer for disse samarbejder – de er tilfaldet hans arbejdsplads.