Frustrerede læger forsøger at råbe EMA op: Advarsel om lægemiddel til epilepsi bør revurderes

I to år har neurologer skullet advare mænd i behandling med lægemidlet valproat om, at deres kommende børn muligvis vil få øget risiko for autisme, ADHD og andre udviklingsforstyrrelser. Men ifølge danske og internationale forskere hviler advarslen på et usikkert grundlag, og flere neurologer frygter, at patienter fravælger eller mister adgang til livsnødvendig behandling.

"Der vil være unge mænd, som ikke får valproat, selvom det reelt er den bedste behandling til dem – og det på et spinkelt evidensgrundlag," siger Christoph Beier, der er ledende overlæge på Neurologisk Afdeling N og klinisk professor ved Syddansk Universitet.

Allerede i 2023, inden advarslen blev udsendt i 2024, rettede danske forskere henvendelse til EMA med en bekymring om, hvorvidt den øgede risiko faktisk var reel.

Siden har forskere igen og igen forsøgt at genfinde sammenhængen mellem fædres brug af valproat og udviklingsforstyrrelser hos deres børn – uden held.

Alligevel er EMA’s advarsler fortsat gældende i 2026, og derfor føler lægerne sig forpligtede til at advare deres mandlige patienter mod at bruge valproat, hvis de planlægger at få børn.

"Det er et supergodt lægemiddel, som der er nogle patienter, der ikke kan klare sig uden. Uden behandling kan de risikere at få krampeanfald og i værste tilfælde dø, og det er svært at sidde og advare dem mod noget, som man dybest set selv er i tvivl om," siger overlæge på Aarhus Universitetshospital, Jakob Christensen, som var med til at rette henvendelse til EMA i 2023 og siden har forsøgt at få EMA i tale flere gange. 

”Vi kan blive ved med at råbe op og spørge, ’Er det en rigtig beslutning I har taget?’, men vi kan ikke tvinge dem til at handle på det,” tilføjer han.

I 2025 indløste 2.475 danske mænd i alderen 18-44 år en recept på valproat, ifølge tal fra Medstat.dk.

”Det ville klæde EMA at fremskynde revurdering”

Siden 2023 har Jakob Christensen og hans forskergruppe udgivet adskillige studier for at forsøge at genskabe de resultater, som EMA´s advarsel læner sig op ad. I maj 2026 udkom deres seneste studie i rækken – en metaanalyse, som bygger på registerdata fra Danmark, Norge, Sverige og Taiwan og omfatter flere store befolkningsstudier.

Samlet viser analyserne ingen øget risiko for udviklingsforstyrrelser – hverken samlet eller for specifikke diagnoser som autisme og ADHD. Studierne peger i samme retning på tværs af lande. Nu opfordrer han og hans gruppe – igen – EMA til at revurdere anbefalingerne.

Ifølge Jakob Christensen har EMA’s bivirkningskomité PRAC bedt firmaerne om at genundersøge deres data via et nyt studie, som ventes færdigt i 2028. Der er dog alt for længe til, hvis man spørger ham.

Han mener, at EMA i stedet bør bede firmaerne om at kigge på den forhåndenværende evidens med det samme i stedet for at lave et helt nyt studie.

”Spørgsmålet er: Hvorfor giver deres studie, som er lavet på de samme data, som vi har brugt i vores studier, anledning til nogle andre resultater, end vi finder? Nu har vi prøvet at genskabe så meget som muligt med samme metode som dem, og vi kan simpelthen ikke genskabe det. Så mener jeg, at EMA har en forpligtelse til at gennemgå den eksisterende evidens igen og fremskynde revurderingen af deres advarsel," siger Jakob Christensen.

Se EMA's svar i artiklen: "EMA fastholder valproat-advarsler trods nye studier"

Uafhængige forskere: Restriktioner bør genovervejes

Jakob Christensen og hans forskergruppe er ikke de eneste, der oplever en frustration over at skulle advare patienter om en risiko, som de ikke mener er solidt dokumenteret.

Speciallæge i neurologi Christoph Beier peger på, at mange neurologer oplever et spænd mellem myndighedernes anbefalinger om valproat til mænd og den eksisterende evidens.

”Der bør ikke være en diskrepans mellem de officielle anbefalinger og det, der faktisk sker i klinikken. Hvis anbefalingerne ikke opleves som evidensbaserede, mister fagfolk tilliden til dem. Jakob og hans gruppe har ret i, at EMA bør kigge på revurderingen hurtigere,” siger han.

Professor i neurologi ved Stanford University Kimford J. Meador mener også, at de nye data udfordrer grundlaget for de europæiske advarsler.

“Resultaterne fra den aktuelle analyse understøtter ikke EMA’s advarsler. Jeg er enig i, at restriktionerne bør genovervejes for at vurdere, om de fortsat står mål med den tilgængelige evidens,” skriver Kimford J. Meador, som er klinisk leder af Stanford Comprehensive Epilepsy Center, i en mail.

Valproat er et ’essentielt lægemiddel’

Valproat anvendes blandt andet mod epilepsi, bipolar lidelse og migræne og sælges i Danmark under navne som Deprakine, Orfiril og Delepsine.

”Det er et absolut vigtigt lægemiddel, og der findes patienter, som ikke kan undvære det,” lyder det fra Christoph Beier, som påpeger, at valproat også står på WHO’s liste over essentielle præparater.  

EMA’s advarsler gælder mænd, der bruger valproat i månederne op til undfangelse. EMA anbefaler blandt andet regelmæssig specialistvurdering og rådgivning ved familieplanlægning.

I Lægemiddelstyrelsens pjece målrettet sundhedspersoner, som vejleder ’piger og fertile kvinder og mandlige patienter som behandles med valproat’, står der:

”For mandlige patienter, der planlægger at få et barn, bør passende alternative behandlingsmuligheder overvejes og diskuteres med de mandlige patienter. Individuelle forhold bør evalueres i hvert tilfælde.”

I modsætning til det europæiske lægemiddelagentur (EMA) har den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse FDA ikke udsendt tilsvarende sikkerhedsadvarsler om mænds brug af valproat i USA.

EMA var lang tid om at udsende advarsler til kvinder

Risikoen for fosterskader ved kvinders brug af valproat under graviditet har været kendt i mere end 40 år. De første klare rapporter om misdannelser blev publiceret omkring 1980, og i 00’erne og begyndelsen af 10’erne blev de neurodevelopmentelle problemer for alvor tydelige (Læs mere her: 1, 2, 3).

“I modsætning til data hos mænd er sammenhængen mellem valproat og dårlige udfald hos børn meget konsistent hos kvinder, der tager valproat under graviditet,” skriver Kimford J. Meador.

Ifølge EMA anslås det, at op til 30 til 40 ud af 100 førskolebørn, hvis mødre tog valproat under graviditeten, kan have udviklingsproblemer såsom at være langsomme til at gå og tale, være intellektuelt ringere end andre børn og have problemer med sprog og hukommelse.

De kraftige regulatoriske stramninger for kvinders brug af valproat under graviditeten kom dog først for alvor til Europa i 2014 og 2018.

”I for eksempel Tyskland og Danmark kendte man allerede i starten af 00’erne data om fosterskaderne og blev tilbageholdende med at give det til gravide kvinder. Myndighederne kunne efter min mening godt have reageret tidligere,” lyder det fra Christoph Beier, som vurderer, at valproat sandsynligvis er blandt de lægemidler, der har forårsaget flest fosterskader målt på omfang og antal mennesker – formentlig kun overgået af thalidomid.

Advarsel til mænd fulgte hurtigt efter

Jakob Christensen er enig i, at myndighederne reagerede for langsomt med advarsler mod kvinders brug af valproat under graviditeten. Så meget desto mere bemærkelsesværdigt er det, at de reagerede så hurtigt, da det kom til advarslen til mænd, mener han.

Advarslen kom på baggrund af et nordisk registerstudie udført af analysefirmaet IQVIA, som byggede på de samme registerdata fra Danmark, Norge og Sverige som den metaanalyse, Jakob Christensens forskergruppe netop har udgivet.

Studiet var bestilt af firmaerne bag valproat, fordi EMA havde bedt dem om at undersøge, hvorvidt de veldokumenterede problemer ved kvinders brug af lægemidlet også gjorde sig gældende for mænd.

”Det er usædvanligt, at EMA laver advarsler på baggrund af ét enkelt studie, som de har gjort i dette tilfælde. Det plejer ikke at være deres tilgang til tingene.”

Resultaterne pegede på en mulig øget risiko for udviklingsforstyrrelser hos børn født af fædre, der havde brugt valproat i de tre måneder op til undfangelsen. EMA understregede dog selv, at analysen havde væsentlige metodiske begrænsninger.

Alligevel gik myndighederne ud med en sikkerhedsadvarsel i januar 2024, og allerede samme måned fulgte Lægemiddelstyrelsen i Danmark trop.

Svært at korrigere for forskelle

Ifølge Christoph Beier er en af de største udfordringer ved denne type registerstudier, at mænd i behandling med valproat ofte adskiller sig markant fra patienter, der får andre epilepsimidler.

”Dem, der får valproat, er ofte en anden gruppe end dem, der ikke gør. De kan i forvejen have øget risiko for børn med neuroudviklingsproblemer. Når man prøver at sammenligne grupper, som i virkeligheden ikke er helt sammenlignelige, bliver det svært,” siger han.

Han peger på, at signalet i det oprindelige IQVIA-studie først blev statistisk signifikant – altså det, forskere betragter som mere end blot et resultat af tilfældighed – efter at man havde forsøgt at korrigere for en lang række forskelle mellem grupperne, såkaldte confounders.

”Når man laver de her modeller, er det uhyre vigtigt, hvordan man vælger sine confounders og kontrollerer for dem. Man skal være klar over, at der ligger mange metodiske valg i den slags analyser,” siger Christoph Beier, som tilføjer, at Jakob Christensens gruppe er kendt for forskning af høj kvalitet og har meget erfaring med valg og vurdering af relevante confounders.

Samtidig var antallet af eksponerede børn i studiet relativt lavt, hvilket ifølge ham gør det vanskeligt at drage meget sikre konklusioner.

Nye studier kan ikke genfinde signalet

Siden EMA’s advarsel har Jakob Christensen og kolleger flere gange forsøgt at genskabe resultaterne fra IQVIA-analysen.

Først publicerede forskergruppen i 2024 et dansk registerstudie i JAMA Network Open, som ikke fandt øget risiko for udviklingsforstyrrelser hos børn født af fædre behandlet med valproat.

Året efter fulgte yderligere analyser, og senest i 2026 har de altså publiceret en international metaanalyse i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry med data fra blandt andet Danmark, Norge, Sverige og Taiwan. Heller ikke her fandt forskerne statistisk sikker øget risiko for udviklingsforstyrrelser.

”Nu har vi prøvet at genskabe så meget som muligt med den samme metode, som de har brugt, og det kan vi simpelthen ikke,” siger Jakob Christensen.

Uafhængige eksperter kalder analysen vigtig

De uafhængige forskere, som Neurologisk Tidsskrift har talt med, er enige om, at den nye metaanalyse er et væsentligt bidrag til debatten om EMA’s advarsler.

Kimford J. Meador, som selv er en af de ledende internationale forskere bag dokumentationen af valproats fosterskadelige og neurodevelopmentelle effekter (1, 2, 3), mener, at analysen udfordrer det eksisterende regulatoriske grundlag mod mænds brug af valproat.

”Studiet er velgennemført med systematiske analyser af de aktuelt tilgængelige data, og jeg er enig i artiklens konklusion om, at restriktionerne bør genovervejes for at vurdere, om de fortsat står mål med den tilgængelige evidens,” skriver han.

Også Christoph Beier vurderer, at den nye analyse er ”meget overbevisende”.

”Det her er et virkelig godt studie, fordi det trykprøver anbefalingerne. Det er vigtigt, at vi kommer væk fra formodninger og svag evidens,” siger han.

Begge understreger dog samtidig, at alle studierne bygger på observationsdata, og at spørgsmålet derfor næppe kan afklares med fuld sikkerhed med den forhåndenværende datamængde.

Frygter konsekvenser ved stop i behandling

Ifølge Christoph Beier handler sagen ikke længere kun om regulatoriske principper, men også om en konkret klinisk hverdag, hvor læger føler sig forpligtet til at advare patienter om en risiko, som de ikke mener er solidt dokumenteret.

Det har han selv oplevet i sin klinik.

"Jeg har sendt breve til rigtig mange unge mænd om, at de måske kunne få et barn med udviklingsforstyrrelser, og man kan forestille sig reaktionen. Der opstod panik, og nogle ønskede straks at blive omlagt til anden behandling – men det kommer også med en pris," siger han.

Bekymringen for konsekvenserne ved at stoppe behandlingen understøttes af nyere forskning. Et internationalt studie publiceret i tidsskriftet Brain fandt i 2024, at patienter, der stoppede med valproat, havde øget risiko for blandt andet hospitalskontakter og skader.

For epilepsilægerne har EMA’s advarsler derfor allerede haft meget konkrete konsekvenser.

”Myndighederne er gået fra at ignorere videnskab til overforsigtighed. Kunsten er selvfølgelig at finde sandheden et sted derimellem,” lyder det fra Christoph Beier.