Nyt migrænemiddel peger på et effektivt nyt behandlingsmål

EAN: Det eksperimentelle antistof bocunebart reducerede antallet af månedlige migrænedage hos voksne, som tidligere havde haft utilstrækkelig effekt af forebyggende behandling. Resultaterne styrker PACAP som et nyt behandlingsmål ved migræne, men effekten skal fortsat bekræftes i fase III-studier, siger overlæge Messoud Ashina.

”Det er en fantastisk udvikling for migræneområdet, som giver håb for, at vi kan hjælpe flere patienter i fremtiden. Det er uden tvivl en super udvikling, selvom vi endnu ikke kan drage bombastiske konklusioner,” siger Messoud Ashina, professor i neurologi, overlæge og leder af Center for Discoveries in Migraine (CDM) og Nationalt Videnscenter for Hovedpine på Rigshospitalet.

Resultaterne fra fase IIb-studiet PROCEED og de samlede analyser fra bocunebarts fase II-program blev præsenteret på EAN2026 (abstract #LB_09).

Bocunebart, som tidligere var kendt som Lu AG09222, er et monoklonalt antistof rettet mod pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP. Neuropeptidet spiller en rolle i migrænens biologi, men påvirker andre receptorer og signalveje end CGRP, som er målet for flere af de nyere forebyggende migrænebehandlinger.

Messoud Ashina og hans forskergruppe bidrog allerede i 2009 til at vise, at infusion af PACAP kan fremkalde migræneanfald hos personer med migræne.

”Tilbage i 2009 viste vi i min gruppe, at PACAP kan udløse migræneanfald. Det kickstartede tanken om, at molekyler, som kan inducere migræne, også kan være mål for en ny behandling,” siger han.

Den første kliniske udvikling omfattede et antistof rettet mod en af de receptorer, som PACAP binder sig til, men dette studie gav et negativt resultat. Udviklingen fortsatte derfor med antistoffer, der i stedet binder til selve PACAP-molekylet. Og nu ser vi så indikationen af en effekt af bocunebart, der er klinisk relevant, hvis den bekræftes i et fase III-studie.

Nåede det primære endepunkt

PROCEED var et adaptivt fase IIb-studie, der undersøgte forskellige doser og administrationsformer af bocunebart hos voksne med migræne og tidligere svigt af forebyggende behandling.

Den intravenøse del nåede det primære endepunkt. Over uge 1 til 12 faldt antallet af månedlige migrænedage gennemsnitligt 4,24 dage fra baseline blandt patienter behandlet med bocunebart mod 2,86 dage med placebo.

Den placebojusterede forskel var dermed 1,38 migrænedage om måneden (p=0,0178).

”Det er positivt og lovende. Men videnskaben er fuld af overraskelser, og jeg kan ikke konkludere, at vi har et definitivt bevis, før jeg har set fase III-resultaterne,” siger Messoud Ashina.

Bocunebart var generelt veltolereret hos patienterne, og der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler i fase II-programmet. Studierne var imidlertid kortvarige, og større og længerevarende studier er nødvendige for at vurdere både effekt og sikkerhed.

Større effekt i eksplorativ analyse

Forskerne gennemførte også en post hoc-analyse af patienter med kronisk migræne på tværs af PROCEED og det tidligere proof-of-concept-studie HOPE.

I uge 9 til 12 blev antallet af månedlige migrænedage reduceret med 5,94 dage med bocunebart mod 3,63 dage med placebo. Det svarede til en placebojusteret forskel på 2,31 dage om måneden (p<0,001).

Antallet af månedlige hovedpinedage faldt med 6,90 dage med bocunebart mod 4,32 dage med placebo. Antallet af migrænedage med brug af akut medicin faldt med henholdsvis 5,21 og 3,53 dage.

Patienter med kronisk migræne har mindst 15 hovedpinedage om måneden, hvoraf mindst otte har migrænekarakter. Gruppen har ofte en betydelig sygdomsbyrde og er vanskelig at behandle.

Skifte til ny lægemiddelklasse

Bocunebart er repræsentere et nyt behandlingsprincip, som potentielt kan få betydning for patienter, som ikke opnår tilstrækkelig effekt af de nuværende CGRP-rettede behandlinger.

Nogle patienter får næsten fuld kontrol over migrænen med CGRP-hæmning, mens andre får en betydelig, men ufuldstændig effekt. En patient kan eksempelvis gå fra 25 til 10 migrænedage om måneden.

”Det er en fantastisk effekt, men patienten har stadig 120 migrænedage om året. Der er altså fortsat en betydelig restsygdom,” siger Messoud Ashina.

Patienter uden tilstrækkelig effekt skifter i dag ofte mellem forskellige behandlinger, der alle retter sig mod CGRP-signalvejen. PACAP-hæmning kan dermiod give mulighed for at skifte til en anden lægemiddelklasse, og muligvis opnå større effekt.

”Hvis en patient slet ikke har effekt af en anti-CGRP-behandling, vil det være mere logisk at skifte til en anden lægemiddelklasse end at skifte inden for den samme klasse,” siger Messoud Ashina.

Kombination kræver særskilte studier

Fordi PACAP og CGRP virker gennem forskellige signalveje, kan det også blive relevant at undersøge, om de to behandlingsprincipper kan kombineres hos patienter med delvis effekt af én behandling.

”Biologisk er tanken om at kombinere behandlinger, der virker på forskellige signalveje, superinteressant. Men jeg vil afvente data for både effekt, sikkerhed og tolerabilitet, før jeg vil anbefale det,” siger Messoud Ashina.

Han understreger, at en kombinationsbehandling skal testes direkte mod monoterapi i randomiserede, dobbeltblindede studier. Det er heller ikke givet, at samtidig hæmning af begge signalveje er uden risiko.

”PACAP og CGRP er begge meget vigtige molekyler, blandt andet for reguleringen af den vaskulære tonus. Derfor skal det undersøges grundigt, hvad der sker, hvis man blokerer begge signalveje samtidig,” siger han.

Bocunebart er fortsat et eksperimentelt lægemiddel uden markedsføringstilladelse i EU. Messoud Ashina forventer, at Dansk Hovedpinecenter bliver involveret i det kommende internationale fase III-program.

Hvis fase III-studierne bekræfter både effekt og sikkerhed, vurderer han, at der fortsat vil gå flere år, før behandlingen eventuelt kan blive tilgængelig i Danmark.

”Fase III-studierne skal først vise, at behandlingen fortsat er effektiv og veltolereret. Hvis de er positive, tror jeg, at der går tre til fire år, før en ny medicin i princippet kan være på markedet,” siger han.