Trods intern uenighed afviser Medicinrådet ny behandling mod Duchennes

Medicinrådet afviser Duvyzat (givinostat) som standardbehandling til patienter fra seks år med Duchennes muskeldystrofi og bevaret gangfunktion, som får kortikosteroider. Det sker på trods af intern kritik fra to af rådets medlemmer.

Beslutningen blev truffet af et flertal på rådsmødet den 24. juni, efter at det ikke var muligt at opnå konsensus. Danske Patienters repræsentanter i Medicinrådet var uenige og afgav en mindretalsudtalelse.

I referatet fra rådsmødet begrunder Danske Patienters repræsentanter deres modstand med, at Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en sjælden og alvorlig sygdom. Efter deres opfattelse bør det få Medicinrådet til at acceptere både større usikkerhed i evidensen og en højere pris.

”Selv små effekter ved en langsomt progredierende sygdom kan have stor betydning for helbred og livskvalitet,” udtaler patientrepræsentanterne. De mener samtidig, at denne betydning ikke bliver indfanget tilstrækkeligt af Medicinrådets QALY-metoder, og at rådets vurdering derfor ikke i tilstrækkelig grad afspejler sygdommens sjældenhed og alvorlighed.

Danske Patienter henviser desuden til fagudvalgets vurdering af, at den beskedne effekt på 4SC faktisk har klinisk betydning. Trappegang er en vigtig daglig funktion, og de muskelgrupper, der afprøves i 4SC, bruges også til blandt andet at rejse sig fra siddende. Samtidig er 4SC en stærk prædiktor for senere tab af gangfunktion, selv om den observerede forskel ikke direkte kan omsættes til en bestemt forsinkelse af dette funktionstab.

Mindretallet fremhæver også, at NICE i England har anbefalet givinostat. Danske Patienter mener, at Medicinrådets vurdering af effekt og usikkerhed er mere pessimistisk end både fagudvalgets vurdering og NICEs anbefalingstekst. De kritiserer samtidig, at Medicinrådet hverken inddrager sygdommens sjældenhed eller anvender alvorlighedsprincippet i beslutningen. Derfor kan forskellen mellem den engelske og den danske afgørelse efter deres opfattelse ikke alene forklares af forskellige priser. Det betegner de som ”stærkt bekymrende”.

Medicinrådet anerkender, at DMD er en alvorlig og sjælden sygdom med et stort behov for virksom behandling. Men rådet vurderer, at de foreliggende data ikke dokumenterer tilstrækkeligt sikkert, hvor meget givinostat forsinker sygdomsforværringen, eller hvor længe en eventuel effekt varer.

Det fremgår af referatet, at rådets flertal vurderede, at den dokumenterede effekt var for lille til, at alvorlighedsprincippet kunne inddrages.

”Dokumentationen for effekten af givinostat er meget usikker, og prisen er meget høj,” siger Medicinrådets forperson, Birgitte Klindt Poulsen, i en nyhed om afgørelsen.

Givinostat er en oral hæmmer af klasse I- og II-histondeacetylaser (HDAC) og gives to gange dagligt som tillæg til glukokortikoider. Medicinrådet anslår, at omkring 25 patienter i Danmark ville være kandidater til behandlingen det første år. Derefter forventes cirka fem nye patienter at kunne begynde behandling årligt.

Effekt på trappegang, men usikkert samlet funktionsniveau

Det centrale evidensgrundlag var fase III-studiet EPIDYS, hvor 179 drenge med DMD i alderen seks til 16 år blev randomiseret 2:1 til givinostat eller placebo som tillæg til stabil behandling med glukokortikoider i 72 uger. Det primære effektmål var ændringen i den tid, det tog at gå fire trin op (4-stair climb; 4SC).

Den prædefinerede effektanalyse omfattede 120 deltagere med en fedtfraktion i musculus vastus lateralis på 5-30 procent (81 fik givinostat, og 39 fik placebo). Efter 72 uger var 4SC-tiden øget med estimeret 1,25 sekunder i givinostatgruppen mod 3,03 sekunder i placebogruppen. Forskellen var -1,78 sekunder (95% CI: -3,46 til -0,11; p=0,037). I den primære log-transformerede analyse var GLS-ratioen 0,86 (95% CI: 0,75 til 0,99; p=0,035), svarende til cirka 14 procent mindre forværring med givinostat.

Medicinrådet vurderer, at effektstørrelsen er lille, men muligvis klinisk relevant. Resultatet var imidlertid følsomt over for håndteringen af manglende data. Sensitivitetsanalyser med andre antagelser om de manglende observationer medførte, at forskellen ikke længere var statistisk signifikant.

Ingen af de sekundære effektmål opnåede statistisk signifikans efter korrektion for multipel testning. North Star Ambulatory Assessment (NSAA) faldt med 2,66 point i givinostatgruppen og 4,58 point i placebogruppen (forskel 1,91 point; 95% CI: 0,30 til 3,53), men forskellen var ikke længere statistisk signifikant efter korrektionen. For 6-minutters gangtesten var forskellen 10,0 meter (95% CI: -12,1 til 32,0), mens forskellen i tiden til at rejse sig fra gulvet var -3,28 sekunder (95% CI: -9,57 til 3,02).

Ingen robust dokumentation for langtidseffekt

En central usikkerhed var ifølge Medicinrådet, at den målte forskel i 4SC ikke kan oversættes sikkert til en forsinkelse af senere sygdomsmilepæle. I EPIDYS blev der kun registreret ét tilfælde af tab af gangfunktion, og det forekom i placebogruppen. Studiet gav derfor ikke mulighed for at estimere en behandlingseffekt på tidspunktet for tab af gangfunktion.

Langtidsdata kom blandt andet fra et åbent forlængelsesstudie uden kontrolgruppe og fra en uforankret, indirekte sammenligning med britiske real world-data. Medicinrådet vurderede, at den indirekte analyse var forbundet med betydelig risiko for bias, blandt andet fordi populationerne adskilte sig, og fordi justeringen kun omfattede alderen ved start på glukokortikoider. Der foreligger derfor ikke robuste data for, om givinostat forsinker tab af gangfunktion eller behovet for respiratorisk støtte, og der er heller ikke dokumentation for en effekt på overlevelsen.

Givinostat medfører bivirkninger, men de er ifølge Medicinrådet sjældent alvorlige. De hyppigste er trombocytopeni, hypertriglyceridæmi samt gastrointestinale gener som diarré og opkastning.

Prisoplysninger er fortrolige

Medicinrådet har beregnet lægemiddeludgifter, meromkostninger og omkostningseffektivitet, men estimaterne er ikke offentliggjort efter ønske fra producenten Italfarmaco. Rådet betegner behandlingen som meget dyr og vurderer, at omkostningerne ikke er acceptable i forhold til usikkerheden om effekten.

Afgørelsen falder på et tidspunkt, hvor de europæiske vurderinger af givinostat peger i forskellige retninger. Også i Det Europæiske Lægemiddelagenturs videnskabelige komité, CHMP, var der uenighed: 11 medlemmer tilsluttede sig en mindretalsudtalelse i forbindelse med anbefalingen af markedsføringstilladelsen.

Den europæiske markedsføringstilladelse er betinget. Italfarmaco skal levere resultater fra et nyt randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret studie senest den 31. juli 2033 for at bekræfte behandlingens effekt og sikkerhed. Medicinrådet har samtidig tilkendegivet, at behandlingen kan blive vurderet igen, hvis virksomheden fremlægger nye data eller tilbyder en væsentligt lavere pris.