Dansk professor: Aduhelm’s godkendelse hviler på fejltolkning af PET-scanninger
Poul F. Høilund-Carlsen
Når Aduhelm (Aducanumab) ser ud til at reducere amyloid i hjernen skyldes det snarere en forværring af patientens Alzheimerssygdom end forbedring, vurderer professor i klinisk fysiologi ved OUH og SDU Poul F. Høilund-Carlsen. Han frygter fejlbehandling af patienter.
Ifølge de amerikanske sundhedsmyndigheder, FDA, reducerer den netop godkendte Alzheimersbehandling Aduhelm niveauet af cerebral amyloid plak, og derfor forventes behandlingen at medføre en reduktion i kliniske symptomer hos patienterne. Dette er endnu ikke bevist i de foreliggende medicinske afprøvninger, og FDA's godkendelsen blev truffet i strid med anbefalingen fra organisationens eget, uvildige ekspertpanel.
Og Danske Poul F. Høilund-Carlsen og den mange gange internationalt prisbelønnede professor med særlig ekspertise og erfaring i PET-scanninger, Abass Alavi, University of Pennsylvania i USA, er ligesom ekspertpanelet lodret uenige i FDAs vurdering af Aduhelms virkning. Det fremgår at et indlæg i tidsskriftet Journal of Alzheimers Disease, hvor de blandt andet redegør for, hvorfor de mistænker FDA's godkendelse for at være baseret på en forkert og misvisende fortolkning af PET-scanninger.
”Vi er af den opfattelse, at den tilsyneladende reduktion i amyloidakkumulering efter behandling med aducanumab sandsynligvis i stedet er et resultat af fortsat og fremskreden cerebral celledød og dermed ikke et tegn på bedring, men på en endnu mere alvorlig sygdom. En forværring, som formentligt skyldes en blanding af behandlingen og sygdommens egen udvikling igennem forsøgsperiodens 54 uger”, forklarer Poul F. Høilund-Carlsen, der ikke er forbavset over, at det amerikanske organ, Centers for Medicare and Medicaid Services (Medicare) tirsdag meddelte, at man ikke ønsker at refundere udgifter til behandling med Aduhelm i al almindelighed, men kun til patienter, som indgår i et godkendt medicinsk forsøg, der har til formål at bevise den kliniske fordel af Aduhelm.
”På den måde presser Medicare producenten til at udføre de studier, som virksomheden er blevet pålagt af FDA, men som mange tvivler på nogensinde kommer. Den reduktion i amyloidakkumulering, som amyloid PET-scanninger fra Biogens egen aducanumab-undersøgelse menes at demonstrere, og som blev offentliggjort i Nature i 2016 , viser sandsynligvis ikke en terapeutisk positiv effekt, men i stedet fortsat og fremskreden cerebral celledød. En død, som gør disse celler ude af stand til at optage amyloid PET-sporstoffet, hvilket igen betyder, at det observerede fald i optagelsen af amyloidsporstoffer er tegn på en fortsat og endnu mere fremskreden sygdom,” forklarer Poul F. Høilund-Carlsen.
PET-scanninger ikke egnede
Sammen med professor Abass Alavi sætter han helt grundlæggende spørgsmålstegn ved Biogens brug af amyloid-PET-scanninger i Aduhelm-studierne. Problemet er ifølge dem, at PET dels ikke har tilstrækkelig rumlig opløsning til at detektere og kvantificere amyloidaflejringer, da disse har tendens til at være ret diffust fordelt i den tynde grå hjernebark (cortex). Og dels er der en betydelig sporstofoptagelse i de underliggende hvide substans, hvilket bidrager til og forvrænger det, der registreres som aktivitet i den grå cortex.
"For øjeblikket er det således umuligt nøjagtigt at detektere og kvantificere den sande grad af sporstofoptagelse i den grå cortex med de anvendte PET-scanninger. Scanningerne viser ikke - og er heller ikke egnede til at vise - det, som man fejlagtigt hævder, at de gør. Det trænede øje kan se, at de påståede reduktioner af amyloid plak i de fremlagte PET-scanninger i virkeligheden er symmetriske sporstofsoptagelser i den hvide og ikke i den grå substans, hvor sygdommen primært er lokaliseret. De anvendte PET-scanninger er simpelthen ikke i stand til at måle det, man ønsker at måle, nemlig mindre eller mere amyloid,” forklarer Poul F. Høilund-Carlsen.
Frygter fejlbehandling
De to professorer mener, at FDA fremover bør anvende en anden PET-scanningsmetode.
”Vi frygter, at de præsenterede resultater af PET-scanningerne er vildledende. Vi anbefaler, at FDA og Medicare kræver re-analyse af PET-scanningernes data og klinisk genundersøgelse af behandlede og ubehandlede patienter i disse undersøgelser for at sikre, at antistofbehandling ikke forårsager mere skade end gavn. Alle parter vil desuden kunne føle sig mere sikre, hvis virkningerne af anti-Alzheimer-terapi i fremtiden blev vurderet ved hjælp af 18F-FDG-PET-scanning i stedet for forskellige former for amyloid-PET-scanninger. Førstnævnte er en bredt accepteret metode til at vise regionale ændringer i hjernefunktion, mens sidstnævnte metoder aldrig er blevet overbevisende valideret,” opfordrer Høilund-Carlsen.
Høilund-Carlsen og Alavi anfægter også den tredive år gamle teori om, at amyloidaflejringer er et kendetegn for Alzheimers sygdom, for trods utallige forsøg på at bevise sammenhæng, er det endnu ikke lykkedes noget forskerhold.
"Vores forbehold overfor amyloidhypotesen er kun blevet forstærket af studierne af Aduhelm, som vi ikke ser nogen positiv effekt af, men kun potentielt forværret sygdom samt muligvis alvorlige skader hos op til 40 procent af patienterne. Derfor frygter vi en tsunami af fejlbehandlede og skadede patienter og håber, at fokus og ressourcer i fremtiden bliver rettet imod at opnå en bedre forståelse af sygdommen og anderledes gunstige behandlingsformer.”