Genvarianter kan beskytte cellesignaler som forebygger Alzheimers
En række genvarianter synes at kunne reducere risikoen for Alzheimers ved at beskytte en cellesignaleringsvej, der er vigtig for celleoverlevelse.
Det antyder i hvert fald en ny DNA-undersøgelse fra University College London (UCL), der har testet over 10.000 mennesker, hvoraf halvdelen havde Alzheimers sygdom.
I alt undersøgte forskere alle DNA-sekvensvarianter i over 15.000 gener, inklusive over en million individuelle varianter, for at identificere gener, hvor skadelige varianter var mere almindelige hos mennesker med eller uden Alzheimers sygdom.
Forskere fandt, at Alzheimers sygdomsrisiko er lavere hos mennesker med skadelige varianter i en bestemt klasse af gener, der koder for tyrosinphosphataser.
Forskerne siger, at resultaterne antyder, at lægemidler, der har samme virkning, også kunne være i stand til at reducere risikoen for Alzheimers. De påpeger, at der allerede er nogle lægemidler, som virker på tyrosinphosphataser, men de er endnu ikke testet i kliniske forsøg.
Tyrosinphosphataser er kendt for at forringe aktiviteten i en cellesignaleringsvej, der kaldes PI3K/Akt/GSK-3β, som er vigtig for celleoverlevelse.
Forskningen bygger på tidligere undersøgelser af mus og rotter, der antydede at hæmning af tyrosinphosphataser kunne beskytte mod Alzheimers sygdom, men dette er første gang, en sådan effekt er blevet demonstreret hos mennesker.
Forskere mener, at PI3K/Akt/GSK-3β-signalvejen kan være et centralt mål for lægemidler, og resultaterne styrker også beviserne for, at andre gener kan knyttes til enten forhøjet eller reduceret risiko for Alzheimers sygdom.
"Disse resultater er ganske opmuntrende. Det ser ud til, at når naturligt forekommende genetiske varianter reducerer aktiviteten af tyrosinphosphataser, så gør det det mindre sandsynligt at Alzheimers sygdom udvikler sig, hvilket antyder, at medikamenter, der har den samme virkning, også kan være beskyttende," siger undersøgelsens hovedforfatter, professor ved UCL Genetics Institute, David Curtis, der har fået undersøgelsen offentliggjort i Annals of Human Genetics.
"Her er et naturligt eksperiment hos mennesker, der hjælper os med at forstå, hvordan Alzheimers sygdom udvikler sig: Da nogle mennesker har disse genetiske varianter, og andre ikke, kan vi se, at virkningen af at have bestemte varianter medfører en reduceret sandsynlighed for at udvikle Alzheimers sygdom," tilføjer han.
Forskerne fandt også antydninger af beviser for, at hvis der er genetiske varianter, der beskadiger genet for PI3K-proteinet, øges risikoen for Alzheimers.
"Der er en konsekvent historie i vores resultater om, at aktiviteten af PI3K/Akt/GSK-3β-signalvejen er beskyttende, hvilket er nøjagtigt i tråd med resultaterne fra dyreforsøg," siger professor Curtis.
Undersøgelsen fandt også antydende bevis for at implicere et gen, der ikke tidligere har været kendt for at påvirke Alzheimers risiko, kaldet C1R. Det vides, at genet påvirker periodontalt Ehlers-Danlos-syndrom, en sygdom, der involverer kronisk tandkødsbetændelse.
Nogle tidligere undersøgelser antyder, at tandkødsinfektioner kan øge risikoen for Alzheimers sygdom, så professor Curtis spekulerer i om der kan være en mekanisme, hvor genetiske varianter i C1R fører til en vis grad af tandkødssygdom, som igen disponerer for Alzheimers sygdom.
Denne undersøgelse bygger på en større undersøgelse fra 2019, der identificerede fem nye risikogener for Alzheimers sygdom.
"At finde DNA-varianter, der ændrer risikoen for Alzheimers sygdom, er nyttigt, da det kan hjælpe os med at udvikle lægemidler, der er målrettet de samme proteiner. Samtidig er forskere ved UCL og resten af verden ved at finde måder at opdage de tidligste stadier af Alzheimers sygdom, før det forårsager eventuelle problemer. Når vores forståelse forbedres, kan det øge muligheden for at gribe ind med behandlinger for at forhindre sygdommen i at udvikle sig," siger professor Curtis.
