Emil Hermansen

Medicinrådet traf den rette beslutning, da det holdt fast i at anbefale lenalidomid-vedligeholdelse til stamcelletransplanterede myelomatosepatienter, mener Emil Hermansen, forperson for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG). De nye data, der lå til grund for revisionen af anbefalingen, har ikke styrke til at afgøre, om behandlingen er overflødig, og det kan undre, at de har ledt til så store drøftelser, lyder det.

Det kan siges enkelt, konstaterer Emil Hermansen, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og forperson for DMSG*. Det danske registerstudie, som i august sidste år fik Medicinrådet til at beslutte at revurdere anbefalingen af lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling til nydiagnosticerede patienter med myelomatose efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, er ikke egnet til at afgøre, om behandlingen er overflødig eller ej. Det har det hverken videnskabelig eller statistisk styrke til.

”Det er en retrospektiv opgørelse af to forskellige patientpopulationer forskudt i tid. Den slags studier ligger et godt stykke nede af evidensranglisten. Dertil kommer, at opfølgningstiden er for kort til, at vi kan forvente at se et signal. Der foreligger flere kliniske studier med højere videnskabelig gennemslagskraft, blandt andet CALGB og Myeloma XI, som tydeligt viser, at det har effekt at give lenalidomid-vedligeholdelse. Så det er heldigt og godt, at Medicinrådet har valgt at fastholde anbefalingen,” siger Emil Hermansen.

”Real world evidence er noget vi burger, når der ikke findes randomiserede fase III-studier, som kan belyse et bestemt videnskabeligt spørgsmål. Her er denne type data meget relevante. De kan bruges til at udfylde evidenshuller. Men de hører til i en lavere evidenskategori.”

I januar i år fastslog Medicinrådet, at anbefalingen af lenalidomid-vedligeholdelse fortsat skulle stå ved magt. Udmeldingen fulgte efter en revision af den tidligere anbefaling fra 2019, der blev gennemført efter tilkomst af de danske registerdata. De viste – noget overraskende –, at patienterne intet vandt ved at få lenalidomid, hverken på progressionsfri overlevelse (PFS) eller samlet overlevelse (OS). I de kliniske studier, der lå til grund for anbefalingen, havde behandlingen med lenalidomid vist en PFS-gevinst på mere end to år.

Det var første gang i Medicinrådets syv år lange historie, at en anbefaling blev revideret efter tilkomsten af danske real world data. 

Omstridt forhistorie

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvorfor tror du, at et mindre dansk registerstudie med relativ kort opfølgning har skabt så meget røre – og fået Medicinrådet til at revurdere den tidligere anbefaling?

”Behandling med lenalidomid som vedligeholdelse efter stamcelletransplantation har en lang og ret omstridt historie i dansk sammenhæng. I første omgang afviste Medicinrådet behandlingen. Dengang var lenalidomid ikke gået af patent, så det var en temmeligt dyr behandling. Afvisningen trak mange overskrifter i pressen og blev mødt med stor kritik fra flere kanter. Når Medicinrådet vælger at revurdere sagen på baggrund af danske registerdata, så skyldes det formentlig, at det er en politisk interessant sag,” siger Emil Hermansen.

”Lenalidomid gik af patent for et par år siden, så økonomi spiller en markant mindre rolle for, om behandlingen skal bruges eller ej. Men selvom prisen per kapsel er reduceret betydeligt, er det selvfølgelig stadig relevant at genbesøge anbefalingen, når ny evidens antyder, at behandlingen ikke har den effekt, vi antager. Men det kan godt undre mig lidt, at man lader et lille registerstudie med så kort opfølgning få så stor indflydelse.”

Det danske studie har inkluderet 364 patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som blev transplanteret efter indførelsen af lenalidomid-vedligeholdelse i perioden fra juni 2019 til marts 2020. Kliniske outcomes for disse patienter blev sammenlignet med kliniske outcomes fra en historisk præ-lenalidomid kohorte udgjort af 364 patienter, der var blevet transplanteret forud for indførslen af lenalidomid.

Resultaterne viser, at patienterne i lenalidomid-kohorten havde en sammenlignelig PFS og OS sammenlignet præ-lenalidomid-kohorten. Den treårige PFS- og OS-rate i lenalidomid-kohorten var henholdsvis 61 procent og 86 procent, mens den var 55 procent og 89 procent i præ-lenalidomid-kohorten. Data viser desuden, at det ikke influerede negativt på PFS og OS at afbryde behandlingen med lenalidomid.

En balancegang

Medicinrådet lagde i beslutningen om at holde fast i anbefalingen af lenalidomid-vedligeholdelse vægt på effekten på overlevelse i de randomiserede studier, der lå bag anbefalingen. Desuden fremhævede rådet, at de danske registerdata var mere usikre end data fra de kliniske randomiserede studier, blandt andet fordi opfølgningen fortsat er kort i forhold til patienternes prognose.

”Efter en grundig drøftelse af de forskellige studier konkluderede vi i Medicinrådet, at lenalidomid vedligeholdelsesbehandling fortsat kan være en relevant behandlingsmulighed for nogle patienter, men for færre, end da Medicinrådet anbefalede behandlingen i 2019,” udtalte tidligere forperson for Medicinrådet Jørgen Schøler Kristensen umiddelbart efter beslutningen blev offentliggjort.

Som citatet fra Jørgen Schøler Kristensen antyder står anbefalingen ikke helt uforandret hen efter revisionen. I den reviderede anbefaling lægger rådet således vægt på, ”at lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling kan være en relevant behandlingsmulighed for nogle patienter.” Og hvor behandlingen tidligere figurerede i kategorien ’anvend’ i behandlingsvejledningen og lægemiddelrekommandationen vedrørende lægemidler til myelomatose, er den nu placeret i kategorien ’overvej’.

”I praksis vil jeg ikke mene, at det gør en forskel. Med ændringen understreger Medicinrådet, at vi ikke skal insistere på at give behandlingen for en hver pris. Men det er bestemt heller ikke min opfattelse, at vi gjorde det førhen. Den mulige effekt skal holdes op imod patienternes livssituation og de potentielle bivirkninger til lenalidomid. Den afvejning er vi som klinikere i forvejen meget bevidste om – så vi har det fint med den nye kategorisering,” siger Emil Hermansen.

”Det er en behandling, vi tilbyder patienterne i en periode, hvor sygdommen er i kontrol, og de skal genvinde noget livskvalitet. Det er typisk her, at de fleste patienter har det både fysisk og psykisk bedst, og derfor skal vi generere dem mindst mulig. Hvis vi med sikkerhed kunne sige, at behandlingen gjorde en forskel for den samlede overlevelse, så skulle vi selvfølgelig presse på, men i tilfældet her skal vi nøje overveje om effekten står mål med de eventuelle bivirkninger og undlade at behandle de patienter, som ikke tåler behandlingen særlig godt.”

Behandling med lenalidomid kan blandt andet øge risikoen for infektioner, neuropati, cytopeni og fatigue. Data fra det danske registerstudie viser, at omkring hver tredje patient i lenalidomid-kohorten ophørte med behandlingen i løbet af de første år. Nogle ophørte grundet progression, men for de fleste vedkommende var årsagen bivirkninger (51,7 procent).

Semantik og politik

Hæmatologisk Tidsskrift: Medicinrådets tidligere forperson, Jørgen Schøler Kristensen, har udtalt, at rådet på nuværende tidspunkt ikke har en fast metode til vægte real world evidence op imod data fra randomiserede kliniske studier. Betyder det, at Medicinrådet de facto kommer til at lægge ansvaret for at vurdere vægtningen af evidensen i sager som denne over på jer som klinikere?

”Som klinikere betragter vi udmeldinger fra Medicinrådet som en ramme for vores virke. Vi har det helt fint med, at rådet præsenterer os for den foreliggende evidens, og placerer en behandling i kategorien ’overvej’. Det er os, der er eksperter og ser patienterne hver dag. Vi kan sagtens tage stilling til, om en patient skal tilbydes en behandling eller ej,” siger Emil Hermansen.

”Det havde været meget kontroversielt, hvis rådet var kommet frem til, at vi ikke længere måtte gøre brug af lenalidomid som vedligeholdelse. Nu ændrer man ordlyden i anbefalingen en smule. Det er semantik – og det har nok mere politisk end reel klinisk betydning.”

Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet, er sidsteforfatter til det danske registerstudie. Kort efter publiceringen af data udtalte han følgende til Hæmatologisk Tidsskrift:

”Vedligeholdelse med lenalidomid er fortsat standarden – og det er det på baggrund af store fase III-studier og metaanalyser, som har demonstreret overbevisende effekt. Så det bliver der nok ikke rykket ved. Vores studie havde ikke til formål at skabe ny standard, men at beskrive hvordan det går vores patienter i Danmark. Det må så være op til den enkelte læge og patient at overveje fordele og ulemper ved behandlingen og beslutte, hvad der er det rigtige at gøre,” sagde han.

Agoston Gyula Szabos fortalte, at hans erfaring var, at en betydelig del af patienterne valgte lenalidomid fra, når de fik fremlagt evidensen sammen med andre relevante overvejelser.

Kan aldrig stå alene

Hæmatologisk Tidsskrift har spurgt Medicinrådet, hvordan det har vægtet de danske registerdata i sagen om lenalidomid-vedligeholdelse – når nu, der ikke findes en fast metode til at vægte real world evidence op imod data fra randomiserede kliniske studier.

I et skriftligt svar understreger Medicinrådets forperson Birgitte Klindt Poulsen, at det er vigtigt for rådet, at det anbefaler lægemidler, der gavner patienterne. I de tilfælde, hvor det er muligt, inddrager rådet real world data i vurderingen for at få viden om den pågældende behandlings effekt og sikkerhed for danske patienter. Disse data kan aldrig stå alene, men indgår i den samlede vurdering af behandlingens effekt og bivirkninger sammen med resultaterne fra lægemiddelvirksomhedernes randomiserede studier, lyder det.

”For lenalidomid viser RWD-studiet ikke tegn på forbedring af OS eller PFS. Det viser også, at op mod en tredjedel af patienterne afbryder behandlingen med lenalidomid inden for et år på grund af bivirkninger. Vi har også lagt vægt på effekten på OS i de randomiserede studier, der lå bag anbefalingen. Det er baggrunden for, at vi stadig anbefaler lenalidomid, men at det i behandlingsvejledningen er rykket fra at være et lægemiddel, man kan anvende, til nu at være en behandling, klinikere og patienter kan overveje,” skriver Birgitte Klindt Poulsen.

Hun fortsætter: 

”Lenalidomid kan altså stadig være en relevant behandlingsmulighed for nogle patienter, men det er vigtigt for Medicinrådet, at patienter ikke sættes i unødig behandling med potentielle bivirkninger i en periode, hvor de ellers kunne være behandlingsfri.”

*Da artiklen her blev skrevet var Emil Hermansen fortsat forperson for DMSG. Men på generalforsamlingen i Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) den 8. marts 2025 var han på valg til endnu en fireårig periode, men ønskede ikke genvalg. DMSG’s bestyrelse har valgt tidligere næstforperson, Ida Bruun Kristensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital, som ny forperson for DMSG.

Kilde: Medicinrådet