Professor Nanna Brix Finnerup har modtaget 36 millioner kroner fra Lundbeckfonden’s LF professorships til et projekt, der skal føre til bedre forståelse af neuropatiske smerter og i sidste ende præcisionslægemidler, der kan forbedre forebyggelse og behandling af lidelsen.

Nanna Brix Finnerup er lige nu i færd med at sætte et stort projekt op, hvor ét af en række elementer er at undersøge genetiske og molekylære mekanismer, som kan medføre en øget risiko for neuropatiske smerter. Projektet er et ud af en finansieret af midler fra Lundbeckfondens LF Professorships 2021. En pulje, der uddeles hvert andet år, og netop er blevet uddelt til i alt seks projekter, der repræsenterer hjerneforskning med banebrydende potentiale. Formålet med bevillingerne er, at muliggøre store neurovidenskabelige forskningsprojekter, der strækker sig over seks år eller mere, for at give forskere tid og ro til at nå frem til ny viden på trængende områder, og neuropatiske smerter er netop sådan et område.

”I øjeblikket forstår vi ikke, hvorfor nogle patienter oplever smerte, hvorfor andre ikke gør, og hvorfor kun nogle patienter reagerer på en given behandling,” forklarer Nanna Brix Finnerup, der i en årrække har forsket i smertefuld polyneuropati forårsaget af blandt andet kemoterapi og diabetes, postoperative neuropatiske smerter, smerter ved rygmarvsskade.

Nanna Brix Finnerup er ansat på Institut for Klinisk Medicin, leder af Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitet, past-chair for den internationale neuropatiske smertegruppe Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) og the International Association for the Study of Pain (IASP) samt section editor for tidsskriftet PAIN, har desuden udført en stribe systematiske reviews om de som oftest kroniske neuropatiske smertetilstande. 

Målet er præcisionsmedicin

Omkring 350.000 danskere vurderes i dag at lide af neuropatiske smerter, som kan manifestere sig på forskellig vis. For eksempel som vedvarende eller spontane, brændende, stikkende, prikkende, skud- eller nålestiksagtige, jagende, klemmende, eller frysende smerter, der har store konsekvenser for patienternes dagligdag, arbejdsevne og livskvalitet.

”Neuropatisk smerter er en kompleks tilstand forårsaget af skader eller sygdom i nervesystemet. Vores forståelse af den bagvedliggende patofysiologi er øget betydeligt i de sidste årtier, men ikke i tilstrækkeligt omfang til, at behandlingen er blevet væsentligt forbedret. Vi mangler effektive, ikke afhængighedsskabende behandlinger med færre bivirkninger, som vi kan målrette til de enkelte patienters smerter,” forklarer Nanna Brix Finnerup, der derfor vil forsøge at styrke forståelsen af de forskellige typer neuropatiske smerters forskellige patofysiologier.

”Min vision er at bringe præcisionslægemidler til behandling og forebyggelse af neuropatiske smerter. For at opnå dette søger jeg at finde frem til en mekanistisk tilpasning mellem smertefænotyper, mekanismer og behandlingsmål hen imod mekanistisk drevne behandlinger. Metoderne omfatter en multidisciplinær tilgang, patientstratificering og innovative mekanistisk baserede kliniske forsøg,” sammenfatter Nanna Brix Finnerup.

Mange patienter med neuropatiske smerter ikke opnår tilstrækkelig effekt af de behandlinger, der er tilgængelige i dag. En stor del af de randomiserede, kontrollerede forsøg har været skuffende og uden tilstrækkeligt positivt outcome for patienterne.

”Ingen af de præparater, vi bruger i dag, har været udviklet gennem en bottom-up translational tilgang men i kraft af empiriske kliniske observationer. Det er meget skuffende, at de præparater, der er nået til klinisk afprøvning på basis af lovende forsøg hos mus og rotter, ikke er nået videre til klinisk brug, enten på grund af manglende effekt eller for mange bivirkninger i kliniske forsøg. Det kan der være mange grunde til. Blandt andet artsforskelle, vanskeligheder ved at måle spontane smerter hos mus og rotter, og manglede sensitivitet af kliniske forsøg,” siger Finnerup og uddyber:

”For at opnå succes med at imødekomme patienternes udækkede behov, skal vi kombinere viden om smertemekanismer, smertefænotyper og smertebehandling og forstå sammenhængen mellem disse," forklarer hun, og opsummerer dermed målet for det nye forskningsprojekt.

Genbrug

Som et led i forskningen vil hun sammen med forskere fra Institut for Klinisk Veterinærmedicin på Københavns Universitet og forskere ved Aarhus Universitet inddrage blandt andet genetisk og molekylær forskning i allerede donerede hjerner og rygrade fra hunden Cavalier King Charles. Cocker spanielen er genetisk disponeret for kroniske smerter på grund af en sygdom i rygraden.

Qua det store behov for effektive behandlinger vil en del af projektet, desuden gå ud på at udforske mulighed for at udnytte præparater, som allerede er godkendt - bare til andre sygdomme.

”Som en alternativ vej til lægemiddeludvikling udforsker vi lægemiddelrepositionering – hvor vi undersøger analgetiske virkninger af eksisterende lægemidler – og kombinationsbehandling. Interessante lægemiddelkandidater inkluderer natriumkanalblokkere, antiinflammatoriske lægemidler og lægemidler rettet mod mitokondriel dysfunktion og neuroregulin-ErbB-vejene. Men da sammenhængen mellem patientens fænotypning og mekanismer og mellem behandling og mekanismer er usikker, er der stadig et stort behov for at bevæge sig i retning af mekanistisk-baserede behandlingstilgange,” forklarer Nanna Brix Finnerup.

En yderligere vej til at øge målrettede behandlingstilbud kan ifølge Nanna Brix Finnerup også være, at præparater, som tidligere er blevet vurderet til ikke at være tilstrækkeligt effektive, alligevel vil kunne vise sig at have stor værdi for subgrupper af patienter, når man lykkedes med bedre at forstå de enkelte patientgruppers smertemekanismer og potentielle behandlinger. Viden på dette område vil give mulighed for en forbedret stratificering af patienter til specifikke behandlinger.

”Hertil vil vi blandt andet etablere den såkaldte mikroneurografi-teknik, som ellers kun udføres i ganske få centre i verden, da den er tidskrævende og kræver langvarig træning. Der er ingen guld standard, specifikke metoder eller biomarkører, der kan dokumentere neuropatiske smerter. Smerter er, hvad patienterne fortæller. Men ved hjælp af mikroneurografi kan vi direkte måle den elektriske aktivitet i de små smertefibre. Vi vil bruge mikroneurografi til at undersøge smertemekanismer integreret med histologiske undersøgelser, genetik og kliniske forsøg. Vi vil for eksempel køre såkaldte n-of-1 forsøg, hvor vi vil sammenholde effekten af alternerende behandling med lægemiddel og placebo på smerter og den elektriske aktivitet i smertefibre,” fortæller hun.

Hvis det lykkes at identificere, hvilke patienter der responderer på en given behandling, på denne måde, kan forsøg med denne strategi føres videre i større kliniske forsøg. I den forbindelse arbejder Nanna Brix Finnerup og hendes kolleger også på at designe kliniske forsøg, der er mindre følsomme i forhold til placeborespons.

Forskel på børn og voksne

Som led i forsøget på en øget forståelse af neuropatiske smerter vil Nanna Brix Finnerup desuden undersøge, hvorfor børn og unges udvikling af neuropatiske smerter er så forskellig fra voksnes:

”Der er et hul i vores viden om neuropatiske smerter hos børn, men forståelsen af, hvordan og hvorfor børn er mindre sårbare over for at udvikle neuropatisk smerte, vil hjælpe os med at forstå adaptive og maladaptive neuroplastiske mekanismer,” fastslår professor Brix Finnerup, der altså således håber at kunne opnå betydelige fremskridt indenfor feltet af neuropatisk smerter ved at integrere en ny præcisionsmedicinsk tilgang inden for forebyggelse og behandling ved at afdække fænotypevariabilitet, de underliggende mekanismer af smerte samt en forfinelse af de kliniske forsøgs design.