Det Europæiske Medicin Agentur (EMA) advarer mod at behandle mænd med epilepsimedicinen valproat. Danske forskere undrer sig over advarslen.

I januar 2024 udsendte EMA en advarsel mod at anvende epilepsimedicinen valproat til mænd, fordi lægemiddelagenturet vurderer, at medicinen er forbundet med en øget risiko for psykiske udviklingsforstyrrelser hos børn født af fædre, der har anvendt valproat i tre måneder inden befrugtningen.

Men for nylig har forskere fra Aarhus Universitetshospital og Aarhus Universitet publiceret en artikel i JAMA Network Open, der peger i en anden retning; nemlig at der ikke er en øget risiko for psykiske udviklingsforstyrrelser – for eksempel autisme og ADHD – eller medfødte misdannelser hos børn, hvis fædre tog valproat i en periode på tre måneder før befrugtningstidspunktet.

Jakob Christensen

”Allerede da vi hørte om EMA’s advarsel i efteråret 2023, syntes vi, at det lød mærkeligt. For vi kunne ikke forstå mekanismen bag, hvorfor medicinen skulle give øget risiko for udviklingsforstyrrelser hos børn, der er født af fædre på valproat. Derfor ville vi prøve at reproducere deres fund, og her fandt vi så, at der ikke var en øget risiko,” siger Jakob Christensen, der er overlæge og professor på Neurologi på Aarhus Universitetshospital. Han har i en årrække lavet registerforskning i epilepsi sammen med seniorforsker Julie Werenberg Dreier fra Aarhus Universitet.

Valproat til kvinder frarådes allerede

Med den nye advarsel fra EMA er der lagt op til endnu en strid om lægemidlet valproat, der primært bruges til behandling af epilepsi, men også andre neurologiske tilstande.

For over ti år siden blev der publiceret flere studier, der viste, at mødre, der tog valproat under graviditeten, har øget risiko for at føde børn med medfødte misdannelser. Det førte til, at EMA i 2014 udsendte en advarsel om, at kvinder, der overvejede at blive gravide, så vidt muligt ikke skulle behandles med valproat. Advarslen blev skærpet i 2018, da det blev dokumenteret, at kvinder, som havde brugt valproat i graviditeten, også havde en øget risiko for at føde børn med udviklingsforstyrrelser så som autisme.

Allerede i 2018 ville EMA også gerne have afklaring på, om det også indebærer en risiko, hvis kommende fædre tog valproat inden befrugtning. Derfor bad EMA de firmaer, der markedsfører valproat, om at igangsætte nogle undersøgelser, der kunne afklare, om mænds indtag af valproat øger risikoen for udviklingsforstyrrelser eller misdannelser hos deres børn. De resultater har været fem år undervejs og kommer nu sammen med advarslen fra EMA.

”Vi har svært ved at forestille os de sygdomsprocesser, som skulle forklare, hvordan valproat kan påvirke mænds sæd på en måde, så deres børn får udviklingsforstyrrelser. Teoretisk kunne det ske ved, at valproat påvirker generne eller hvordan generne afkodes i sædceller, og det er en ret voldsom effekt. Hos kvinderne forestiller vi os, at det er den kontinuerlige påvirkning af fosteret fra valproat under graviditeten, som kan resultere i udviklingsforstyrrelser,” siger Jakob Christensen.

EMA ville hurtigt ud med advarsel

Nu skulle man måske tro, at EMA var glade for de danske forskeres resultater og kunne bruge dem som en del af det samlede datagrundlag til vurderingen af, hvorvidt mænd i den fertile alder bør behandles med valproat. Men det er ikke tilfældet.

Allerede efter at de danske forskere i efteråret 2023 havde lavet de første analyser på deres datasæt, rettede Jakob Christensen og Julie Werenberg Dreier henvendelse til EMA og fortalte om deres resultater.

”Vi har i forvejen tilladelserne til at lave analyser, der efterprøver deres resultater, så vi følte også en moralsk forpligtelse til at gøre det. Og så blev vi bekymrede, for vi kunne ikke finde deres resultater i de analyser, vi selv lavede,” siger Jakob Christensen.

Efter henvendelsen takkede EMA for resultaterne, men tog dem blot til efterretning og gik derefter ud med advarslen i januar 2024 baseret på deres eget studie.

”Jeg tror, at EMA gerne ville hurtigt ud med advarslen omkring mænd og valproat for ikke at tage nogen chancer. For dengang, hvor valproat til kvinder blev sat i forbindelse med medfødte misdannelser hos deres børn, blev EMA kritiseret for at være for langsomme til at udstede en advarsel,” siger Jakob Christensen.

Til gengæld har EMA nu forpligtet sig på at lave en række opfølgende analyser, der skal belyse området omkring mænd og valproat yderligere – og efter planen vil disse resultater være klar i 2025. Samtidig vil Jakob Christensen og Julie Werenberg Dreier nærstudere forskellene mellem EMA’s studie og deres eget studie for at blive klogere på, hvorfor de to studier er kommet frem til forskellige resultater.

Venter stadig på patientinformation

I Danmark indløste knap 2.600 mænd i den fertile alder (18 til 44 år) en recept på valproat i 2023. Nogle af disse patienter er i et behandlingsforløb for epilepsi hos Jacob Christensen på Aarhus Universitetshospital.

”Det er et problem for os, hvis vi ikke kan behandle mænd med valproat, for hos nogle patienter med epilepsi er det den medicin, der virker mest effektivt,” siger han.

Lægemiddelstyrelsen udsendte i februar 2024 et brev til de danske læger om EMA’s advarsel. Her står blandt andet, at der ”i løbet af året” vil blive udsendt en ny patientvejledning på dansk, som bør gives til mænd, der tager valproat. Men denne patientvejledning er ikke kommet ud endnu.

”I øjeblikket skal vi i princippet fortælle patienterne om advarslen fra EMA, men vi mangler noget informationsmateriale,” siger Jakob Christensen.

Lægemiddelstyrelsen oplyser til Medicinske Tidsskrifter, at den nye vejledning har været tilgængelig på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside siden midten af juli.

Lægerne skal dog have den nye patientvejledning direkte fra de medicinalfirmaer, der producerer lægemidlet, og den er ikke kommet endnu. Udover en patientvejledning til mandlige patienter vil informationsmaterialet også omfatte en opdatering af vejledningen til kvindelige patienter og til sundhedspersonalet samt en opdatering af det eksisterende patientkort, der er en del af pakkerne med medicinen.