Eksponering for valproat og topiramat i fosterstadiet fordobler risiko for autisme

EAN: Børn, som i fosterstadiet har været udsat for de antiepileptiske præparater valproat og topiramat, er i øget risiko for autisme og intellektuelle handicap, mens risikoen er lav ved andre antiepileptiske præparater.

Det viser et omfattende nordisk kohortestudie, som blev præsenteret lørdag ved EAN Virtual 2021.

Valproat og topimerat mere end fordobler risikoen for autisme og intellektuelle handicap hos børn, der bliver udsat for lægemidlerne i fosterstadiet i forhold til børn, der ikke har været eksponeret for lægemidlet i fosterstadiet. 

Risikoen for fosterskader ved behandling med valproat til gravide har været kendt i en del år, og i Danmark anbefales det ikke, men der har manglet dokumentation fra store solide studier. Formålet med det nordiske forskningsprojekt SCAN-AED var derfor at foretage et studie med tilstrækkelig styrke, hvor man undersøger risikoen ved antiepileptisk monoterapi og tager højde for betydningen af kvindernes epilepsi.  

Ligheden i de nordiske registre har gjort det muligt at indsamle sammenlignelig data fra mere end fem millioner fødsler. SCAN-AED er således baseret på registerdata fra mere end 31.000 personer fra Danmark, Norge, Sverige, Island og Finland, som er blevet udsat for et af ni forskellige antiepileptiske monoterapier, mens de lå i deres mors mave, og kontroldata fra 4.462.358 personer, som ikke har været eksponeret. I alt indgår der data fra 1.332.881 danske kvinder i studiet.

Udsat for antiepileptisk præparat

Data er indhentet fra landenes respektive fødsels-, lægemiddel- og patientregistre samt nationale statistiske institutioner og samlet til statistisk behandling og analyse ved Danmarks Statistik. 

Kvinder blev registreret som udsat for et antiepileptisk præparat, hvis de havde modtaget behandling med en monoterapi i mindst 90 dage forud for den sidste menstruation før graviditeten, og kontrolpersoner skulle omvendte være fri for antiepileptisk behandling i samme periode. Effektmålene var forekomst af autisme, intellektuelle handikap eller andre former for svækket mental udvikling. 

Risikoen blev beregnet ved hjælp af Cox regression justeret for confounders og afhængighed mellem søskende, demografiske faktorer, socioøkonomisk status, somatisk og psykisk sygdom hos moderen samt anden medicinering.

Analyserne viser en klar og signifikant forhøjet risiko for henholdsvis autisme og intellektuelle handicap hos børn, der har været udsat for valproat eller topiramat, og en mindre men stadig signifikant forhøjet risiko ved oxcarbasepine og carbamazepine (autisme, HR henholdsvis 2.9, 2.5, 1.6 og 1.3; intellektuelle handicap HR henholdsvis 4.3, 2.8, 2 og 2.2), men ingen signifikant forhøjet risiko ved levetiracetam, lamotrigin, clonazepam, gabapentine eller pregabaline.

Epilepsien i sig selv medfører imidlertid også en risiko for autisme og intellektuel svækkelse, og når denne risiko er modregnet, står valproat og topiramat tilbage som de eneste af præparaterne, der medfører en ekstra forhøjet risiko for børnene. Risikoen for børn, hvis mødre har fået valproat eller topiramat umiddelbart før graviditeten er således henholdsvis 2.3 og 1.8 gange forhøjet i forhold til ueksponerede børn af mødre med epilepsi, mens risikoen for børn, hvis mødre har fået disse behandlingen under selve graviditeten er henholdsvis 2.4 og 2.2 gange højere.

Forskerne har desuden undersøgt risikoen forbundet med forskellige doseringer, og her ses tydeligt, at højere dosering af valproat og topiramat øger risikoen for autisme og intellektuelle udfordringer, mens risikoen ved de andre lægemidler ikke er dosisafhængig. Doser over 750 mg valproat mere end femdobler for eksempel børnenes risiko for autisme eller intellektuelle handikap, mens en dosis derunder er forbundet med en godt og vel fordoblet risiko.

Studiet er finansieret af NordForsk og Det Norske Forskningsråd. Studiet blev præsenteret ved EAN Virtual 2021 af projektleder og leder af Bergen Epilepsy Research Group.