Klynge-randomisering er et i stigende grad ’populært’ nybrud inden for design af kliniske studier. Designet anvendes for eksempel i omdiskuterede head-to-head studie af antikoagulant behandling – DANNOAC - hvor man vil måle på effekt og sikkerhed af fire typer AK-behandling.

”Traditionelle, randomiserede studier er dyre og besværlige, hvor klynge-studier er nemmere at føre ud i livet og langt billigere. Jeg kan fint forestille mig, at netop klyngedesignet fremover i stigende grad vil blive anvendt som en metode til fase IV-studier (studier, hvor man måler på effekt, sikkerhed og hidtil ukendte bivirkninger ved farmakologiske midler, som allerede er godkendt og taget i brug i klinikken.) Det er godt at få designet afprøvet. Men når det er sagt, så er der i mine øjne også adskillige elementer i DANNOAC-studiet, som man kan og også bør forholde sig kritisk til.”

Sådan siger Jørn Dalsgaard Nielsen, som er overlæge på Videncenter for Antikoagulant Behandling, Hjerteafdelingen, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital. Han er ikke med i styregruppen bag DANNOAC, men som en af landets absolut mest erfarne specialister i AK-behandling, så forholder han sig neutralt, spørgende og undrende til flere elementer i DANNOAC-studiet som blev bremset og sat på pause af National Videnskabsetisk Komité i 2017.

Nu genoplives DANNOAC – som et klyngeprojekt (en klynge er defineret som et hospital eller en kardiologisk klinik).  Og netop ’genopstandelsen’ som klyngeforsøg er gjort mulig med en ny EU-forordning (af 31. januar 2022) om kliniske forsøg med lægemidler i Danmark. Artikel 30 heri beskriver muligheden for at lave klyngeforsøg ved brug af informeret samtykke ved en forenklet metode i såkaldte lavinterventionsforsøg med allerede markedsførte lægemidler.

Spørgsmål uden svar

Et spørgsmål, som presser sig særligt meget på hos Jørn Dalsgaard Nielsen er, hvorfor man har valgt at inkludere og sammenligne fire præparater og ikke blot de to i klinikken mest anvendte.

”Man ser i DANNOAC-studiet på fire såkaldt ligeværdige behandlinger – men de er faktisk ikke spor ligeværdige! Rivaroxaban og apixaban har 90 procent af markedet. De er næsten lige store og lige hyppigt anvendte. Så har vi dabigatran og edoxaban, som man må kalde for nicheprodukter. De fylder ti procent af markedet og sælger næsten ikke noget.”

Har man mon en ide om, at vi skal til at bruge nicheprodukterne mere, spørger Jørn Dalsgaard Nielsen, retorisk – og svarer selv:

”Nej, det tror jeg helt bestemt ikke. I mine øjne ville det derfor have givet langt bedre mening at basere DANNOAC på de to store, hyppigt anvendte stoffer alene (rivaroxaban og apixaban) og give den fuld gas der i forhold til at se på forskellene mellem de to præparater. Inddragelsen af de andre to langt mindre anvendte præparater (dabigatran og edoxaban) forstyrrer blot billedet, for de interesserer os faktisk ikke rigtigt. Det ville desuden nok kun tage den halve tid at gennemføre studiet med to præparater fremfor fire - og så kunne man i hvert fald nå det, inden patenterne udløber.”

Havde givet god mening

Netop sammenligningen af de to store og hyppigst anvendte stoffer, rivaroxaban og apixaban, ville have givet rigtig god mening, fordi de doseres forskelligt, understreger Jørn Dalsgaard Nielsen:

”Rivaroxaban gives én gang dagligt og apixaban to gange dagligt. De har næsten samme halveringstid, rivaroxaban lidt kortere end apixaban. Der er en tendens til at vælge rivaroxaban på grund af det praktiske i, at stoffet doseres én gang dagligt. Men vi ved faktisk ikke, om dosering to gange versus én gang dagligt har en effekt i forhold til bivirkningsprofilen. Og måske burde det i virkeligheden være apixaban, som man anvendte hyppigere end rivaroxaban, idet man ikke kommer op på så høj en maksimal koncentration af stoffet i kroppen, fordi det bliver givet hver 12 time - noget som kan have betydning for blødningstendens, ligesom det måske også kan give en bedre beskyttelse mod trombose, fordi det gives mere jævnt hen over døgnet. Så alene forskellen i dosering i de to stoffer kunne være interessant at se mere indgående på.”

Oplagt med fejldoseringer

I forhold til især den del af DANNOAC-studiet, hvor man ser på behandlingen af VTE (dyb venetrombose) er det helt oplagt, at stort set ingen har lyst til at benytte edoxaban og dabigatran, fordi man her skal indlede med heparin-behandling, understreger Jørn Dalsgaard Nielsen.

”Netop den faktor kunne jeg godt forestille mig, kommer til at ødelægge studiet. Der kan nemlig meget vel være patienter som helt enkelt bliver overtalt af læger og sygeplejersker til at vælge noget andet end edoxaban og dabigatran, idet de to præparater ikke er nemme at administrere for hverken læger eller patienter, fordi de skal indledes med indsprøjtninger. Så jeg forudser, at der bliver et ganske stort frafald i de perioder, hvor de to præparater skal afprøves i DANNOAC-regi.”

Jørn Dalsgaard Nielsen henviser i øvrigt til en artikel af den hollandske forsker Van der Horst i tidsskriftet ’Thrombosis Research,’ som har set på fejldosering af NOAK-præparater. Og det er vel og mærke ikke fejldoseringer, der sådan er lige til at overse, pointerer Jørn Dalsgaard Nielsen.

”I nogle tilfælde var det flere end 20 procent af patienterne, der blev fejldoseret, fordi de læger, som ordinerer præparaterne, ikke er helt sikre i forhold til dosis, idet der er forskellige hensyn, der skal tages for hvert enkelt præparat og for hver enkelt patient. Dertil kommer det forhold, at reglerne for dosisredukton for behandling af atrieflimren, ikke gælder for VTE og lungeemboli. Alt det kan kardiologerne altså ikke udenad og i søvne. Og derfor er det også næsten indlysende, at gentagne skift henover studiets løbetid nødvendigvis må give anledning til fejldoseringer - i hvert fald den første måned. Det ved jeg ikke, om forskerne bag DANNOAC har tænkt sig at tage hensyn til i opgørelsen af resultaterne.”

Cancer-associeret trombose

I forhold til behandling af cancer-associeret trombose, så anbefaler Medicinrådet ikke behandling med dabigatran, af den grund, at der ikke er foretaget studier på behandling af cancer-associeret trombose med præparatet. Her anbefaler man udelukkende faktor Xa-hæmmerne apixaban og rivaroxaban og edoxaban, tilføjer Jørn Dalsgaard Nielsen:

”Et relevant spørgsmål at stille i den forbindelse er, om man ekskluderer patienter med cancer-associeret trombose i DANNOAC, fordi de kan ikke bør behandles med dabigatran, idet Medicinrådet ikke anbefaler det i deres behandlingsvejledning. Man kan selvfølgelig godt ekskludere dem fra DANNOAC-studiet, hvis man ved, at de har en cancer - men der er også en betragtelig del af netop de patienter, som først måneder efter, at de har fået en lungeemboli eller en VTE, får påvist en cancer. Skal de så ekskluderes på det tidspunkt? Jeg synes ikke, at studiet kommer med et klart svar på det særdeles vigtige spørgsmål, som faktisk vedrører mellem ti og femten procent af alle VTE-patienter.”

Nervøse for kæp i hjulet

Jørn Dalsgaard Nielsen finder det i øvrigt bemærkelsesværdigt, at det er så vanskeligt at finde information om den ’nye’ version af studiet.

”I betragtning af, hvor stort og omfattende et studie DANNOAC er, og hvor mange patienter, det involverer, så er det vanskeligt at finde information om det. Jeg måtte spørge mine kollegaer på afdelingen, hvad de kunne fortælle – og det var ikke fordi de vidste så meget udover, at de havde fået planen over, hvad de skulle behandle med hvornår. Så det er altså noget, som man i studiets styregruppe er gået endda meget stille med dørene med modsat i 2017, hvor studiet blev slået ganske stort op. Jeg ved ikke, hvorfor det er så vanskeligt at finde oplysninger om DANNOAC nu. Det kan være fordi, at man måske er lidt nervøs for, at der igen er nogen, der stikker en kæp i hjulet – men det er rent gætteri.”

Patenter og priser

Der var bestemt en vis fornuft i idéen om at føre studiet ud i livet i 2017, mener Jørn Dalsgaard Nielsen – men han har en hel del sværere ved at se formålet nu adskillige år senere:

”For mig at se, så må det være fordi, der er nogen, som er meget interesserede i at få foretaget en stor klynge-randomiseret cross-over-undersøgelse. Og det er bestemt også et spændende design. Men man kan spørge sig selv, om sammenligningen af de fire AK-præparater er det bedste bud på at afprøve klynge-designet. Min holdning, at det er lige sent nok. Vi kommer meget tæt på patentudløb af flere af præparaterne – måske udløber nogle af præparaterne allerede af patent i løbet af studiet – og det vil være ødelæggende for undersøgelsen.”

Dertil kommer et andet og beslægtet problem, som Jørn Dalsgaard Nielsen også sætter ord på:

”Firmaerne har tidligere prøvet at konkurrere lidt på prisen. Nogle har sat prisen lidt ned for at få mere gang i salget. Men nu er enhver form for priskrig stoppet helt og aldeles, fordi langt hovedparten af de patienter, der bliver sat i behandling nu og de næste år i DANNOAC-regi, er forudbestemt til en bestemt behandling. Så det kan helt enkelt ikke længere betale sig for medicinalvirksomhederne at konkurrere på prisen.”

Flere klynge-studier giver mening

Udfordringerne er altså mange, og spørgsmålene står i kø. Jørn Dalsgaard Nielsen er ikke overbevist om, at DANNOAC er flyvefærdig – heller ikke, at det vil komme i mål. Men på ét punkt er han alligevel positivt indstillet i forhold til studiet; store randomiserede studier siger ofte ikke særligt meget om effekt, sikkerhed og bivirkninger i subgrupper. Her kan fase fire klyngestudier som DANNOAC til gengæld bidrage med noget andet og noget rigtig godt, mener han.

”Vi kan med klyngestudier tilegne os viden om bivirkningsprofil hos eksempelvis ældre, og man kan formentlig også sige noget om forskellen på effekt, sikkerhed og bivirkninger hos de to køn. På den måde giver DANNOAC-studiet helt sikkert god mening. I de fleste fase IV-studier, hvor man sammenligner effekt og sikkerhed af forskellige lægemidler, forudsætter man, at valg af de undersøgte lægemidler sker tilfældigt, men det er ingenlunde sikkert. Det forholder sig anderledes med klynge-studier som DANNOAC, hvor det kontrollerede design reducerer risikoen for bias. Det kan meget vel blive den foretrukne metode til fase IV-studier fremover.

Om DANNOAC

DANNOAC består af to studier: DANNOAC-AF og DANNOAC-VTE

DANNOAC-studiet er et landsdækkende klynge- randomiseret cross-over-studie, der sammenligner effekt og sikkerhed af de fire NOAK-præparater:

edoxaban (Lixiana)

apixaban (Eliquis)

rivaroxaban (Xarelto)

dabigatran (Pradaxa)

Alle præparaterne anvendes som oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimren (AF) og venøs tromboembolisk sygdom (DVT og lungeemboli)

DANNOAC kører på tværs af danske hospitaler og kardiologiske klinikker. Formålet med studiet er at:

1. undersøge, om de fire NOAK'er er lige effektive til at forebygge slagtilfælde, dødsfald og indlæggelser uden at øge risikoen for større blødninger, der kræver indlæggelse
2. gennemføre et randomiseret studie, der omfatter ældre og skrøbelige patienter og patienter med komorbiditet, som ellers ikke ville indgå i et traditionelt randomiseret klinisk forsøg

De hospitaler og klinikker, der deltager i DANNOAC, vil blive tilfældigt udvalgt til primært at bruge én specifik NOAK i seks måneder ad gangen i en samlet periode på to år. Dette gælder kun for patienter med ikke-valvulær AF, som er udvalgt af lægen til at være berettiget til NOAK-behandling

Studiets endepunkter:

• Primært effektudfald: et sammensat endepunkt af blodprop i hjernen, myokardieinfarkt, tromboembolisk hændelse eller død af alle årsager
• Sekundære effektresultater: Blodprop i hjernen, myokardieinfarkt, tromboemboli eller død af alle årsager
• Primært sikkerhedsresultat: Blødning, der kræver indlæggelse

De patienter, der indgår i DANNOAC, er alle patienter, der enten nydiagnosticeres eller tidligere er diagnosticeret med atrieflimren, DVT eller lungeemboli og påbegynder NOAK umiddelbart efter hospitalskontakten. Patienterne følges indtil slutningen af studiet i 2027. Patienter, der starter NOAK-behandling i almen praksis, vil ikke blive inkluderet i studiet

DANNOAC-studiet er uafhængig af industrien

Herlev og Gentofte Hospital står bag DANNOAC-studiet som sponsor og der er styregruppe bestående af investigatorer fra de deltagende afdelinger. Studiet er tidligere ’endorset’ af de faglige selskaber: Dansk Cardiologisk Selskab, Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Dansk Neurologisk Selskab, Dansk Selskab for Apopleksi og Dansk Selskab for Geriatri.