AAN: Den eksperimentelle kombinationsbehandling AMX0035 til behandling af ALS og Alzheimers sygdom viser betryggende sikkerhedsprofil i nye fase II-data, men FDA tvivler på effekten, og dansk ALS-ekspert ser også gerne fase III-data, før behandlingen gives fri.

Behandling af ALS og Alzheimers sygdom med AMX0035 giver ingen uventede bivirkninger, og selv om bivirkningerne er mange, er de håndterbare, viser fase II sikkerhedsdata fra de kliniske fase II-studier CENTAUR (ALS) og PEGASUS (AD), der blev præsenteret mandag ved AAN 2022, af neurolog og ph.d. ved Massachusetts General Hospital Sabrina Paganoni. 

AMX0035 er en oral kombinationsbehandling baseret på de aktive stoffer sodium phenylbutyrate og taurursodiol (PB/TURSO). Stofferne virker ved at hæmme endoplasmatisk stress og mitokondriel dysfunktion, som begge er underliggende sygdomsmekanismer ved ALS og Alzheimers. Der findes allerede sikkerhedsdata for de to stoffer hver især, men resultaterne, der blev præsenteret mandag er de første fase II sikkerheds-data fra patienter, der er behandlet med stofferne i kombination.

I CENTAUR-studiet har behandlingen samlet set ikke givet flere behandlingsrelaterede bivirkninger end placebo. 

Den hyppigste bivirkning efter omkring 24 ugers behandling er i begge studier maveproblemer, som berørte 66 procent af ALS-patienterne i den aktive behandling mod 62 procent i placebogruppen og 39 procent af alzheimerspatienterne i den aktive behandling mod 14 procent i placebogruppen. Diarre og kvalme var de oftest forekommende mavegener.

Muskeloskeletale lidelser, nervelidelser, infektioner, problemer med vejrtrækning og komplikationer i forbindelse med administration af behandlingen forekom alle for 30-40 procent af ALS-patienterne i aktiv behandling mod 25-40 procent i placebogruppen. 

Ifølge Sabrina Paganoni ser bivirkningsprofilen ud som forventet. Forekomsten af bivirkninger var generelt højere ALS-kohorten end i alzheimers-kohorten, og det skyldes ifølge Sabrina Paganoni patienternes hurtigt progredierende sygdom. 

“ALS-korhorten var en gruppe, der ud fra inklusionskriterierne var forventet at progrediere hurtigt, så det er ikke overraskende at se, at de havde høj forekomst af bivirkninger og også flere alvorlige bivirkninger. Vi har ikke set nye bivirkninger, og de bivirkninger, vi ser, ser i høj grad ud til at være drevet af sygdommen frem for behandlingen,” sagde hun ved præsentationen.   

Usikkerhed om effekten

Mens sikkerheden ikke ser ud til at blive et problem, er der imidlertid usikkerhed om behandlingseffekten hos patienter med ALS. 

Effekten undersøges i øjeblikket i flere fase III-studier, men det man foreløbig har at støtte sig til er data fra fase II-studierne og en open label extentention af disse, hvor deltagerne er blevet fulgt i mere end tre år. 

Foreløbige data fra den blindede fase af studierne viser statistisk signifikant forsinkelse af progressionen hos ALS-patienter i den aktive behandling med en median overlevelse, der er 6,5 måneder længere end for patienter i placebobehandling. 

De amerikanske myndigheder, der ligesom EMA har behandlingen til vurdering, ser imidlertid ikke ud til at finde disse resultater tilstrækkelige til en godkendelse.

Et uafhængigt ekspertudvalg under FDA har netop med et snævert flertal vurderet, at evidensen endnu ikke er tilstrækkelig til en godkendelse.

Den vurdering er overlæge og ph.d. ved Rigshospitalets Afdeling for Hjerne- og Nervesygdomme Kirsten Svenstrup enig i. Kirsten Svenstrup er formand for Dansk Selskab for ALS, og selv om hun glæder sig over, at der bliver udviklet medicin til den belastede patientgruppe og finder resultaterne for AMX0035 interessante, så ser hun helst, at man prioriterer ordentlig dokumentation frem for hurtig adgang til behandling med tvivlsom effekt. 

“Der er mange interesser på spil i det her, at det er vigtigt, at dokumentationen er på plads. Patienterne efterspørger i ekstrem grad ny behandling på det her område, hvor der endnu ikke findes noget godt, men det er jo virkelig trist at indføre en behandling, hvor man er usikker på effekten, for efterfølgende vil al ny medicin vil bliver vejet op mod det,” siger Kirsten Svenstrup.   

Hurtig godkendelse er ingen fordel

Selv om hun beskæftiger sig med alvorligt syge patienter, der ikke findes god behandling til, er Kirsten Svenstrup ikke udelt begejstret for hverken udviklingen af kombinationsbehandlinger i form af såkaldte co-ormulationer, hvor to eller flere aktive stoffer gives i én tablet, injektion eller infusion, eller for det stigende antal lægemidler, der haste-godkendes som orphan drug på spinkelt videnskabeligt grundlag. Ved co-formulationer er det sværere at påvise, hvad der giver en given effekt i et klinisk studie, og med hensyn til de fremskyndede godkendelser er risikoen, at man, at man permanent sætte barren for dokumentation af behandlingseffekt for lavt, mener hun. 

“De kliniske studier skal efterhånden have flere og flere arme, fordi der godkendes flere og flere dårlige(slet) behandlinger med tvivlsom effekt. Det er bedre for den samlede patientpopulation, at man får nogle ordentlige data, i stedet for at give patienterne medicin, der måske ikke hjælper. Det risikerer at blive, hvad man kan kalde trøste-medicin,, og det tror jeg ikke er godt for patienterne på lang sigt” siger hun

FDA’s endelige afgørelse kommer først om nogle måneder, og Sabrina Paganoni tror stadig på, at behandlingen kan blive godkendt.

“Vi kan ikke vide, hvad afgørelsen bliver før juni, hvor FDA har meddelt, at den endelige afgørelse kommer, men jeg er forhåbningsfuld, for på trods af at der er delte meninger, har vi stærke data,” sagde hun ved præsentationen.