Når Magnus Heunicke siger vores - så mener han regeringens

- først med nyheder om medicin

Ny genterapeutisk behandling hæver smertetærskel hos mus

En ny genterapi mod kroniske smerte kan måske blive et alternativ til opioider, mener forskere fra University of California San Diego, som har udviklet den nye terapi, der midlertidigt undertrykker et gen, som er involveret i at føle smerte.

Den øgede smertetolerance gav mus flere måneder med smertelindring uden at forårsage følelsesløshed.

Genterapien vil kunne bruges til at behandle en bred vifte af kroniske smertetilstande, fra lændesmerter til sjældne neuropatiske smerteforstyrrelser, hvor opioider i dag er behandlingsstandard, fastslår forskerne, hvis studie netop er blevet publiceret i Science Translational Medicine,

"De behandlingstilbud, som vi har lige nu, virker ikke. Opioider kan gøre folk mere følsomme over for smerter over tid, hvilket gør dem afhængige af stadigt højere doser. Der er et desperat behov for en behandling, der er effektiv, langvarig og ikke-vanedannende,” siger studiets  førsteforfatter, Ana Moreno, om baggrunden for det genterapeutiske forsøg, som er inspireret af en i forvejen kendt genetisk mutation, der får mennesker til ikke at føle smerte, eftersom mutationen inaktiverer et protein i smerteoverførende neuroner i rygmarven, kaldet NaV1.7.

Ifølge artiklen fornemmer mennesker, der mangler et fungerende NaV1.7, smerter som at røre ved noget varmt eller skarpt, men ikke som smerte. På den anden side får en genmutation, der fører til overekspression af NaV1.7, mennesker til at føle mere smerte.

”Vi tænkte, at vi ved at målrette mod dette gen, ville kunne ændre smertefænotypen. Og interessant er også, at dette gen kun er involveret i smerte. Der er ikke observeret nogen alvorlige skadevirkninger ved denne mutation,” udtaler Ana Morena til Science Daily i forbindelse med offentliggørelsen af sit forsøg.

En reversibel effekt

Ana Morena har udarbejdet den nye behandling sammen med medforfatter på studiet, professor Prashant Mali, University of California San Diego, og sammen har de to anvendt en version af genredigeringsværktøjet CRISPR, der bruger "død" Cas9, som mangler evnen til at skære DNA. I stedet holder det sig til et genmål og blokerer dets ekspression. I dette tilfælde genet der koder for NaV1.7.

"Vi har ikke skåret nogen gener ud, så der er ingen permanente ændringer i genomet, for man ønsker ikke permanent at miste evnen til at føle smerte. En af de største bekymringer med CRISPR-genredigering er effekter uden for målgruppen. Når du har skåret DNA ud, så er det for altid, du kan ikke gå tilbage. Med den døde Cas9 laver vi ikke noget irreversibelt."

Professor, Prashant Mali, supplerer:

”I nogle almindeligt udbredte sygdomme er problemet, at et gen udtrykkes forkert. Du vil ikke ønske at lukke det helt. Men hvis du kunne skrue ned for dosis af dette gen, kunne du bringe det til et niveau, hvor det ikke er patogent. Det er det, vi laver her. Vi fjerner ikke smertefænotypen fuldstændigt, vi dæmper den,” forklarer Mali, som derfor mener, at brugen af den døde Cas9 åbner mulighed for at bruge genterapi mod også andre sygdomme, som indebærer alvorlige enten inflammatoriske eller neuropatiske smertetilstande.

Højere smertetærskel

Ifølge studiet havde musene i studiet inflammatoriske samt kemoinducerede smerter, men musene, som havde modtaget den genterapeutiske behandling udviste højere smertetærskler end mus, der ikke modtog genterapi. De behandlede mus var langsommere med at trække en pote tilbage fra smertefulde stimuli (varme, kulde eller tryk) og brugte mindre tid på at slikke eller ryste den efter at være blevet såret.

Behandlingerne, der blev testet på forskellige tidspunkter, var stadig effektive efter 44 uger hos mus med inflammatorisk smerte og efter 15 uger hos musene med kemoterapiinduceret smerte. Desuden mistede de behandlede mus ikke følsomhed eller udviste ændringer i normal motorfunktion Længden af behandlingernes ​​varighed testes stadig, sagde forskere og forventes at være langvarig.

For at validere deres resultater udførte forskerne de samme behandlinger og tests ved hjælp af et andet genredigeringsværktøj kaldet zinkfingerproteiner. Det er en ældre teknik end CRISPR, men virker i princippet på samme måde ved at blokere for ekspression af NaV1.7. Forsøget gav de samme resultater som det første CRISPR-døde Cas9-system.

Ifølge studiet vil de genterapeutiske behandlinger lindre et stort antal kroniske smertetilstande, der skyldes øget ekspression af NaV1.7, herunder patienter som lider af diabetisk polyneuropati, erythromelalgi, iskias, slidgigt og senfølgevirkninger efter kemoterapi samt hos patienter med langvarige, men reversible smerter for eksempel i forbindelse med sportsulykker eller krigsskader.

Forskerne, der forventer at kunne påbegynde kliniske forsøg med mennesker om et par år, går nu i gang med at optimere deres behandlingsmetoder, som vil blive afprøvet ikke-humane primater med henblik på at teste effektivitet og mulige bivirkninger.