PAR1-hæmmer kan måske genstarte myelinproduktion
At slukke for en molekylær kontakt, der ved nogle sygdomme er blevet tændt, kan være vejen til at reparere neurologiske skader ved forstyrrelser som multiple sclerose (MS).
Det antyder dyreforsøg fra Mayo Clinic, hvor forskere anført af dr. Isobel Scarisbrick har opdaget, at man ved genetisk at slukke for en receptor aktiveret af blodproteiner, kaldet Protease Activated Receptor 1 (PAR1), kan starte for regenerering af myelin, et fedtstof, der omgiver og beskytter nerver.
Der eksisterer allerede et FDA-godkendt PAR1-middel kaldet vorapaxar, der hæmmer thrombinrelateret blodpladeophobning.
"Myelin regenerering har et enormt potentiale til at forbedre funktion. Vi viste, at neurologisk heling er meget bedre og sker hurtigere, når vi blokerer for PAR1-receptoren. I mange tilfælde har nervesystemet en god kapacitet til medfødt reparation," siger dr. Scarisbrick, der har fået resultaterne offentliggjort i tidsskriftet The Journal of Neuroscience.
"Dette sætter scenen for udvikling af nye klinisk relevante myelin regenereringsstrategier."
Myelin, trombin og nervesystemet
Myelin fungerer som en trådisolator, der beskytter elektriske signaler sendt gennem nervesystemet. Demyelinering eller skade på myelin bremser elektriske signaler mellem hjerneceller, hvilket resulterer i tab af sensorisk og motorisk funktion. Undertiden er skaden permanent. Demyelinering er kendetegnet for lidelser som MS, Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom, schizofreni og rygmarvsskade.
Thrombin er et protein i blod, der hjælper med helbredelse. For meget thrombin udløser imidlertid PAR1-receptoren, der findes på overfladen af celler, og dette blokerer for myelinproduktion. Oligodendrocytt-stamceller, der er i stand til myelinregenerering, findes ofte på steder med myelinskade, herunder demyeliniserende skader ved multipel sclerose.
"Disse oligodendroglia mislykkes i at differentiere til modne myelinregenererende celler af grunde, der forbliver dårligt forståede," siger Dr. Scarisbrick.
"Vores forskning har identificeret PAR1 som en molekylær kontakt for myelin regenerering. I denne undersøgelse demonstrerer vi, at blokering af PAR1's funktion, også omtalt som thrombinreceptoren, fremmer myelin regenerering i to unikke eksperimentelle modeller for demyeliniserende sygdom."
Resultaterne er baseret på to museforsøg. Den ene var en akut model af myelinskade, og den anden studerede kronisk demyelinering, begge modeller for de unikke træk ved myelintab som ses i MS, Alzheimers sygdom og andre neurologiske lidelser. Forskerne blokerede genetisk PAR1 for at blokere virkningen af overskydende thrombin.
Forskere testede desuden vorapaxar i oligodendrocytt-stamceller taget fra enten sunde mus eller mus uden PAR1. Behandling med vorapaxar inducerede differentieringen af oligodendrocyt-stamceller til oligodendrocytter svarende til den genetiske strategi anvendt i de foregående museforsøg.
Behandling af astrocytter alene med vorapaxar og co-dyrkning af dem med oligodendrocyt-stamceller førte til en stigende differentiering af disse celler til oligodendrocytter, hvilket demonstrerer, at blokering af PAR1 i astrocytter aktiverer signalveje, der fremmer myelin regenerering.
Yderligere forskning er nødvendig inden test af vorapaxar på MS-patienter, pointerer forskerne dog.
”Det er vigtigt at sige, at vi ikke har og ikke går ind for, at patienter tager denne hæmmer på dette tidspunkt,” siger Scarisbrick.
"Vi har endnu ikke brugt medikamentet på dyr, og det er ikke klart til at give patienter til myelinreparation. Men i cellekulturer har vi vist, at det har potentialet til at forbedre myelin regenerering."
